İmmünoterapi modern tıbbın en çığır açan yöntemlerinden biridir. Hastalıklarla mücadelede bağışıklık sistemini kullanır. Özellikle kanserle savaşta büyük umut vaat eder. Bu yöntemde bağışıklık sistemi kanser hücrelerini tanıyarak onları hedef alır.

Farklı yaklaşımlar arasında kontrol noktası inhibitörleri bulunur. Ayrıca CAR T-hücre tedavisi gibi ileri teknikler de geliştirilmiştir. Kanser aşıları ve onkolitik virüsler de bu tedavi spektrumuna dahildir. Melanom akciğer ve mesane kanseri gibi çeşitli kanser türlerinde etkili olduğu gözlemlenmiştir. Geleneksel tedavi yöntemlerine kıyasla kalıcı yanıtlar sunma potansiyeline sahiptir.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

İmmünoterapi Ne Zaman Yapılır?

İmmünoterapi pek çok hastalıkta tedavi seçeneği olarak öne çıkar. Bu tedavi yöntemi özellikle immün sistemle ilgili hastalıklarda ve bazı kanser türlerinde tercih edilir. İmmünolojik olarak aracılık edilen çeşitli bozukluklarda uygulanır. Örneğin immün yetmezlikler ve aşırı duyarlılık reaksiyonları immünoterapi ile kontrol altına alınabilir. Ayrıca otoimmün hastalıklar doku ve organ transplantasyonları maligniteler enflamatuar bozukluklar enfeksiyöz hastalıklar için de bu tedavi yöntemi geçerlidir.

Bu hastalıkların yanı sıra immün sistemin kalitesini ve yaşam beklentisini artırabilecek diğer durumlar da immünoterapi ile tedavi edilebilir. İmmünoglobulin tedavisi transfer faktörü immünsüpresanlar, monoklonal antikorlar, sitokinler ve besin takviyeleri kullanımı da bu tedavi yönteminin içindedir. Kullanılan yöntem ve maddeler aşağıda listelenmiştir:

İmmünoglobulin Tedavisi:

• X’e bağlı agamaglobulinemi
• Geçici bebeklik hipogamaglobulinemisi
• Değişken yaygın immün yetmezlik
• Seçici immünoglobulin eksiklikleri (IgA hariç)
• Hiper-IgM sendromu
• Lupus benzeri sendromlar

Transfer Faktörü Kullanımı (Diyalize Edilebilir Lökosit Ekstresi):

• Edinilmiş immün yetmezlik durumlarında interstisyel pnömoni
• İmmün yetmezlik sendromlarında tekrarlayan viral enfeksiyonlar
• Kronik mukokutanöz kandidiyaz
• İmmün yetmezlik ile primer tüberküloz
• Wiskott-Aldrich sendromu
• Şiddetli kombine immün yetmezlik hastalığı (SCID)
• Kronik aktif hepatit
• Koksidioidomikoz
• Behçet hastalığı
• Aftöz stomatit
• Ailesel keratoakantom
• Malignite

İmmünsüpresanların Kullanımı:

• Sistemik lupus eritematozus (SLE)
• Wiskott-Aldrich sendromu
• Otoimmün poliendokrinopati kandidiyazis ektodermal distrofi
• Otoimmün lenfoproliferatif sendrom
• İdiyopatik CD4+ lenfositopeni
• Kompleman sistemi eksiklikleri
• Çeşitli maligniteler

Transplantasyon:

• Kemik iliği nakli
• RAG-1/RAG-2 SCID
• ADA-SCID
• Artemis SCID
• Wiskott-Aldrich sendromu
• X’e bağlı agamaglobulinemi
• Akut lösemi
• Timüs nakli
• DiGeorge sendromu

Aşılamalar:

• Difteri, tetanoz ve boğmaca (DTP)
• İnaktive Polio aşısı
• Kızamık, Kabakulak ve Kızamıkçık
• Pnömokok konjugatı
• Hemophilus B konjugatı
• Hepatit B
• Varisella
• Bacille Calmette-Guérin (BCG)
• İnsan Papilloma Virüsü (HPV)
• Meningokok aşısı
• Kolera aşısı
• Rotavirüs aşısı
• Sarı humma aşısı
• Dang humması aşısı

İleri Malignitelerin İmmünoterapisinde Sitokinlerin Kullanımı:

• İnterlökin-2
• İnterlökin-7
• İnterlökin-12
• İnterlökin-18
• İnterlökin-21

Besin Takviyelerinin Kullanımı (A, C, E ve B6 Vitaminleri, Demir, Çinko, Selenyum ve Bakır):

• Malnütrisyon ile primer immün yetmezlik
• Lenfoma
• Genel olarak maligniteler
• Greft-versus-host reaksiyonu
• Hücre aracılı bağışıklığın bozulduğu hastalıklar
• Tekrarlayan ve kronik bakteriyel enfeksiyonlar
• SCID
• HIV/AIDS
• Yanıklar

İmmünoterapinin Etki Mekanizması Nasıldır?

İmmünoterapi bağışıklık sisteminin hastalıklarla savaşma yeteneğini artırarak çalışır. Bu terapiler özellikle kanser tedavisinde kullanılan çeşitli mekanizmaları içerir. İntravenöz İmmünoglobulinler (IVIG) kanser tedavisinde kullanılan monoklonal antikorlar ve CAR T-hücre tedavisi gibi yöntemler bu mekanizmalara örnek olarak gösterilebilir.

İntravenöz İmmünoglobulinlerin (IVIG) Etkileri

IVIG bağışıklık sistemi üzerinde çok yönlü etkiler sergiler:

• Aktive B Lenfositler Üzerindeki Etkiler: Aktive olmuş B hücrelerinin fonksiyonlarını düzenler.
• Oto-IgG Baskılanması: Otoantikorların baskılanmasını sağlar bu sayede otoimmün tepkilerin azalmasına katkıda bulunur.
• Fc-Fc Reseptör Etkileşimi: Fc parçalarının reseptörlerle etkileşimi bağışıklık tepkilerini modüle eder.
• IgG ve Kompleman Proteinleri İle Etkileşim: İnfüze IgG kompleman sistemini aktive ederek patojenlerle mücadelede etkili olur.
• Sitokin Sentezinin Modülasyonu: Sitokin üretimini düzenleyerek inflamatuar yanıtları kontrol altına alır.
• Hücre Çoğalması ve Apoptozisin Modülasyonu: Hücre döngüsünü ve hücre ölümünü düzenler.
• Remiyelinizasyon: Sinir hücrelerinin yeniden miyelinlenmesini teşvik eder.
• Patojenik Otoantikorların Nötralizasyonu: Zararlı otoantikorları etkisiz hale getirir.
• Antijen Sunumuna Müdahale: Antijen sunum mekanizmalarını modifiye eder.
• Dalak Makrofajları Üzerindeki Etki: Dalak makrofajlarının fonksiyonlarını baskılar.
• Bağışıklık Repertuarlarının Seçimi: Bağışıklık hücrelerinin çeşitliliğini ve seçiciliğini artırır.
• Bakteriyel Toksinlerin ve Süperantijenlerin Nötralizasyonu: Zararlı mikroorganizmalara karşı koruma sağlar.
• Doğal Öldürücü Hücre Aktivitesinin Engellenmesi: NK hücrelerinin aşırı aktivasyonunu önler.
• Matriks Metalloproteinaz-9’un İnhibisyonu: Doku hasarını azaltır.
• NF-kB Aktivasyonunun Baskılanması: İnflamatuar yanıtları modüle eder.
• G1 Hücre Döngüsü Durması: Hücre bölünmesini kontrol altına alır.
• Tümör Büyümesinin Önlenmesi: Kanser hücrelerinin çoğalmasını engeller.
• Treg’lerin Genişlemesinin Artırılması: Bağışıklık toleransını ve dengesini sağlar.

Kanser Tedavisinde Kullanılan Monoklonal Antikorlar

Monoklonal antikorlar kanser immün terapisinde kilit bir rol oynar:

• Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörleri: Bu antikorlar bağışıklık sistemini kanser hücrelerine karşı aktive eder. Pembrolizumab ve atezolizumab gibi ilaçlar bağışıklık hücrelerinin tümörleri tanımasını ve yok etmesini sağlar.
• Antijen Tanıma: Bu antikorlar tümör hücrelerinin yüzeyindeki spesifik antijenleri hedef alır.
• Bağışıklık Hücrelerinin Aktivasyonu: Hedef antijenlere bağlanarak bağışıklık hücrelerini aktive eder ve böylece kanserle savaşta etkili olur.

CAR T-Hücre Tedavisinin Prensip ve Uygulamaları

CAR T-hücre tedavisi hedefe yönelik bir yaklaşımdır:

• CAR Yapısı: Bu yapay reseptörler antijen bağlama transmembran ve sinyalleşme bölgelerini içerir.
• Antijen Tanıma: CAR’lar tümörle ilişkili antijenleri tanıyarak T hücrelerini yönlendirir.
• T Hücre Aktivasyonu: CAR bağlandığı antijen sayesinde T hücrelerini aktive eder.
• Kalıcılık ve Hafıza: Tedavi sonrası hafıza hücreleri oluşturularak uzun süreli koruma sağlar.
• Klinik Uygulamalar: B hücreli akut lenfoblastik lösemi ve Hodgkin dışı lenfomada etkilidir.

İmmünoterapi Nasıl Yönetilir?

Guillain-Barré Sendromu tedavisinde immünoterapi yöntemleri özellikle intravenöz immünoglobulin ve siklofosfamid kullanımını içerir. Bu tedaviler hastaların iyileşme sürecini hızlandırmak için kritik önem taşır. Intravenöz immünoglobulin (IVIG) hastalığın semptomlarını hafifletmek amacıyla kullanılan ana tedavi yöntemidir. Önerilen dozaj genellikle beş gün süreyle günlük 0.4 g/kg’dır. Bu tedavi periferik sinir sistemini hedef alan zararlı antikorları etkisiz hale getirerek semptomların şiddetini ve süresini azaltır. Ancak tüm hastalarda tam olarak etkili olmayabilir ve bazı durumlarda ek veya tekrarlanan dozlar gerekebilir.

Siklofosfamid ise daha az yaygın olarak kullanılan bir immünoterapi biçimidir ve genellikle daha şiddetli veya kronik durumlar için düşük dozlarda uygulanır. Bu ilacın immünosupresif etkileri bağışıklık sistemini baskılayarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı hedefler. Siklofosfamid tedavisi özellikle T hücrelerini azaltırken B hücrelerini daha spesifik olarak hedef alabilir. Yaklaşık 600 mg/m²’lik bir bolus doz kullanılırken CD8+ hücrelerinde CD4+ hücrelerine kıyasla daha fazla azalma gözlenir.

İmmünoterapinin Olumsuz Etkileri Nelerdir?

İmmünoterapi bağışıklık sistemini güçlendirerek hastalıklarla savaşırken bazı olumsuz etkilere de neden olabilir. Bu yan etkiler tedavi yöntemlerine ve kullanılan ilaçlara göre değişiklik gösterir.

Öncelikle siklofosfamid ve klorambusil gibi ilaçlar kemik iliği toksisitesi yapabilir. Bu durum kan hücrelerinin azalmasına yol açarak lökopeni gibi durumları tetikler. Bu nedenle hastaların kan değerleri düzenli olarak kontrol edilmelidir. Ayrıca azatioprin kullanımı hem T hem de B-lenfositlerin azalmasına sebep olur ki bu da bağışıklık sisteminin zayıflamasına yol açar. Transfer faktörü ise Tip I aşırı duyarlılık reaksiyonları olan hastalarda anafilaksi riski taşır. Bu sebeple bu hastalarda transfer faktörü dikkatli kullanılmalıdır.

Interlökinlerin yan etkileri de önemlidir:

• Düşük dozda verilmesi gerekir çünkü yüksek dozlar morbiditeyi artırabilir.

Glukokortikoid tedavisi ise bir dizi ciddi yan etkiye yol açabilir:

• Osteoporoz
• Merkezi obezite
• Yara iyileşmesinde bozulma
• Enfeksiyon riskinde artış
• Hipotalamik-pituiter-adrenal eksenin baskılanması
• Çocuklarda büyüme durması
• Miyopati
• Avasküler nekroz
• Hipertansiyon
• Plethora
• Hiperlipidemi
• Ödem

Son olarak NSAID kullanımı da çeşitli yan etkilere neden olabilir:

• Gastrit
• Duodenum ve mide ülserleri
• Kreatinin klirensinde azalma
• Akut böbrek yetmezliği
• Interstisyel nefrit
• Konfüzyon
• Hafıza kaybı
• Özellikle yaşlı hastalarda kişilik değişiklikleri

İmmünoterapi Ne Zaman Yapılmaz?

İmmünoterapi belirli durumlarda uygulanmamalıdır. Özellikle bazı hastalık veya durumlar bu tedavinin uygulanmasını sakıncalı hale getirir. T hücresi eksikliği bulunan hastalar için canlı zayıflatılmış aşılar tehlikeli olabilir. Bu aşılar hastalık yapıcı etkilerini yeniden kazanabilir ve ciddi enfeksiyonlara yol açabilir. IgA eksikliği olan bireyler yüksek oranda saflaştırılmamış IgG preparatlarına karşı aşırı duyarlılık gösterebilir. Bu durumda;

• Canlı zayıflatılmış aşılar verilmemeli,
• Yüksek oranda saflaştırılmamış IgG preparatları uygulanmamalıdır.

Ayrıca DiGeorge sendromu olan hastalara belirli bir yaştan büyük timüs nakli yapılması risklidir. Graft-versus-host reaksiyonu gibi ciddi yan etkiler gelişebilir. Timüs nakli sırasında dikkat edilmesi gerekenler şunlardır:

• 14 haftadan büyük timüsler nakledilmemeli,
• Donör seçimi kardeş veya ebeveyn gibi genetik olarak uyumlu kişiler arasından yapılmalıdır.

Sıkça Sorulan Sorular

İmmünoterapi kanser hücrelerini nasıl hedef alır?

İmmünoterapi, bağışıklık sistemini güçlendirerek kanser hücrelerini hedef alır ve yok eder. İmmün kontrol noktası inhibitörleri, T hücrelerini güçlendirerek kanser hücrelerine saldırmalarını sağlar; örneğin pembrolizumab (Keytruda), PD-1 proteinini hedefler. T-hücre transfer terapisi, hastanın tümöründen alınan T hücrelerinin laboratuvarda güçlendirilerek geri verilmesiyle çalışır. Monoklonal antikorlar, kanser hücrelerine bağlanarak bağışıklık sisteminin saldırısını kolaylaştırır ve bazıları toksinleri doğrudan kanser hücrelerine taşır. Kanser aşıları, belirli kanser antijenlerini tanımak ve bağışıklık tepkisini artırmak için tasarlanır. Bağışıklık sistemi düzenleyicileri ise sitokinler gibi maddelerle genel bağışıklık tepkisini artırır. Bu yöntemlerle immünoterapi, bağışıklık sistemini kanser hücrelerini etkili şekilde tanıyıp yok etmeye yönlendirir.

Bu tedavinin yan etkileri nelerdir?

İmmünoterapi tedavisinin yan etkileri, genellikle bağışıklık sisteminin sağlıklı dokulara saldırmasından kaynaklanır. Yaygın yan etkiler arasında enjeksiyon bölgesinde ağrı, şişlik ve kızarıklık gibi cilt reaksiyonları ile ateş, titreme, yorgunluk ve kas ağrıları gibi grip benzeri semptomlar yer alır. Gastrointestinal sorunlar, özellikle ishal ve kolit, hastaların %30–50’sinde görülür. Endokrin bozukluklar, örneğin hipotiroidi ve adrenal yetmezlik, yaygındır. Daha ciddi yan etkiler, genellikle hastaların %5’inden azında görülür ve akciğerlerde (pnömonit), karaciğerde (hepatit) ve kalpte (miyokardit) ciddi inflamatuvar reaksiyonlara neden olabilir. Nadir görülen nörolojik komplikasyonlar arasında bilinç bulanıklığı, nöbetler ve nöropati bulunur. Bu yan etkilerin erken teşhisi ve yönetimi, hayatı tehdit edebilecek durumları önlemek açısından kritik önemdedir.

Hangi kanser türlerinde immünoterapi başarıyla uygulanmaktadır?

İmmünoterapi birçok kanser türünde başarılı bir şekilde uygulanmaktadır: Melanom: İleri evre melanomda pembrolizumab ve nivolumab gibi kontrol noktası inhibitörleri, %30-40 yanıt oranları (ORR) ve %30-40 beş yıllık sağkalım oranları sunar (geçmişte bu oran %10’un altındaydı). Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (NSCLC): Yüksek PD-L1 ifadesine sahip hastalarda pembrolizumab, %45 yanıt oranı ve ortalama 30 aylık genel sağkalım (kemoterapide 14,2 ay) sağlamıştır. Mesane Kanseri: Atezolizumab ve pembrolizumab, ileri evre mesane kanserinde kemoterapiye uygun olmayan veya kemoterapi sonrası hastalarda %15-25 yanıt oranı göstermiştir. Böbrek Hücreli Karsinom (RCC): Nivolumab ile ipilimumab kombinasyonu, RCC hastalarında %42 yanıt oranı ve uzun süreli etkiler sunmuştur. Üçlü Negatif Meme Kanseri (TNBC): İmmünoterapi ve kemoterapi kombinasyonu, PD-L1 pozitif tümörlerde %53 yanıt oranı ve 25 aya kadar sağkalım sağlamıştır. Hodgkin Lenfoma: Nivolumab, nüks eden veya tedaviye dirençli vakalarda %69 yanıt oranı göstermiştir. İmmünoterapi, çeşitli kanserlerde sağkalım oranlarını artırma ve uzun süreli yanıtlar sağlama potansiyeline sahiptir.

Tedavi süresi ve sıklığı nasıldır?

İmmünoterapi tedavisinin süresi ve sıklığı, kanser türüne, tedaviye yanıt durumuna ve kullanılan spesifik immünoterapi yöntemine bağlı olarak değişir. Tedaviler genellikle günlük, haftalık veya aylık döngüler halinde uygulanır ve vücudun toparlanması için dinlenme dönemleri içerir. Örneğin ileri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastalarında immünoterapi tedavisi genellikle iki yıl boyunca sürer; araştırmalar, bu noktada tedaviyi bırakmanın, süresiz devam ettirmeye kıyasla genel hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir. Ancak en uygun süre henüz kesinleşmemiştir ve devam eden araştırmalar tedavi planlarının bireysel hasta ihtiyaçlarına göre uyarlanmasını hedeflemektedir. Tedavi süresi ve sıklığına dair en doğru bilgi için hastalar, kendi sağlık profesyonelleri ile görüşmelidir.

İmmünoterapi ile yaşam süresi ne kadar uzatılabilir?

İmmünoterapi, çeşitli kanser türlerinde yaşam süresini önemli ölçüde artırmıştır. İleri evre melanomda nivolumab ve ipilimumab kombinasyonu, medyan genel sağkalımı 71,9 aya (yaklaşık 6 yıl) çıkarmış ve tedaviden iki yıl sonra hastaların %64’ü hayatta kalmıştır. İleri evre küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC), pembrolizumab tedavisi beş yıllık sağkalım oranını %15,5’e yükseltmiş, bu oran geleneksel olarak %5,5’ti. Erken evre üçlü negatif meme kanserinde ameliyat öncesi kemoterapiye immünoterapi eklenmesi, beş yıllık genel sağkalım oranını %81,2’den %86,6’ya çıkarmıştır. Benzer şekilde kas-invaziv mesane kanserinde, ameliyat öncesi immünoterapi ve kemoterapi kombinasyonu, yalnızca kemoterapiye kıyasla olaydan arınma ve genel sağkalım oranlarını artırmıştır. Bu veriler, immünoterapinin farklı kanser türlerinde yaşam beklentisini uzatmadaki potansiyelini ortaya koymaktadır.