Mantle hücreli lenfoma nadir görülen ve agresif bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Bu hastalık genellikle ileri evrede teşhis edilip lenf bezlerinde şişlik, kemik iliği etkilenmesi ve sindirim sistemine yayılım gibi belirtilerle kendini gösterir. Hastalığın oluşumunda 11. ve 14. kromozomların birleşmesiyle (t(11;14)(q13;q32)) cyclin D1’in aşırı üretimi rol oynar. Tedavide kemoterapi ve immünoterapinin kombinasyonu kullanılırken genç ve sağlıklı bireylerde yüksek doz sitarabin ve otojen kök hücre nakli uygulanır. Nüks sıklığı nedeniyle Bruton tirosin kinaz inhibitörleri ve CAR T-hücre tedavisi gibi yeni yöntemler araştırılmaktadır.
Mantle Hücreli Lenfoma Nedir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) non-Hodgkin lenfomanın nadir görülen bir türüdür ve B lenfositlerinin kanserleşmesiyle ortaya çıkar. Bu kanserleşme süreci 11. ve 14. kromozomlar arasında meydana gelen t(11;14) translokasyonu ile başlar ve cyclin D1 proteininde artışa yol açar. Cyclin D1’in aşırı üretilmesi hücre döngüsünü kontrolsüz hale getirir bu da hastalığın ilerlemesine neden olur. İlk olarak 1992’de tanımlanan bu hastalık non-Hodgkin lenfoma vakalarının yaklaşık %6’sını oluşturur. Çoğunlukla 60 yaşın üzerindeki bireylerde ortaya çıkan MCL erkeklerde daha sık görülmektedir. Erken tanının zor olduğu bu lenfoma türü genellikle ileri evrelerde teşhis edilir ve agresif seyir gösterir.
Mantle Hücreli Lenfomanın Nedenleri Nelerdir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) belirli genetik değişiklikler sonucu gelişen bir B-hücreli non-Hodgkin lenfoma türüdür. Bu hastalığın başlıca nedenleri arasında kromozomal translokasyonlar hücre döngüsü düzenindeki bozulmalar ve ikincil genetik mutasyonlar yer alır. Mantle hücreli lenfomanın gelişiminde etkili olan temel nedenler şunlardır:
- t(11;14)(q13;q32) kromozom translokasyonu
- Cyclin D1 aşırı üretimi
- DNA hasar yanıt yollarındaki mutasyonlar
- Tümör baskılayıcı genlerdeki değişiklikler (ör. TP53)
- PI3K/AKT/mTOR sinyal yolu aktivasyonu
- NF-κB sinyal yolu aktivasyonu
- DNA metilasyonu gibi epigenetik değişiklikler
- Kronik antijenik uyarım
Cyclin D1’in aşırı üretilmesi hücrelerin kontrolsüz bir şekilde bölünmesine yol açarak hastalığın temel mekanizmasını oluşturur. İkincil genetik değişiklikler hücrelerin DNA onarım yeteneğini etkileyerek kanserleşme sürecini hızlandırır. Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar ise hastalığın agresif seyrini pekiştirir. Onkogenik sinyal yollarının etkinliği tümör hücrelerinin hayatta kalmasını sağlar ve apoptoz direncini artırır. Epigenetik değişiklikler de tümör baskılayıcı genleri devre dışı bırakarak kanserin ilerlemesini destekler. Son olarak bazı vakalarda kronik antijenik uyarımlar MCL gelişiminde rol oynayabilir.
Mantle Hücreli Lenfoma Ne Kadar Yaygındır?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) B hücreli non-Hodgkin lenfoma alt grubu olup Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da non-Hodgkin lenfoma vakalarının %3 ila %7’sini oluşturur. Milyon kişi başına düşen yıllık vaka sayısı 4 ila 8 arasında değişmekte olup MCL genellikle 68-69 yaşlarında teşhis edilir. Erkeklerde kadınlara oranla %70 ila %75 daha sık görülür.
Irk ve etnik köken dağılımı:
- Beyazlar %80
- Afrikalı Amerikalılar %4
- Asyalılar/Pasifik Adalılar %4
- Kızılderili/Alaska Yerlileri %0.5
- Hispanikler %10
Milyon kişi başına görülme sıklığı genel nüfusta 10.83 iken, beyazlar arasında 13.00, Afrikalı Amerikalılarda 5.01, Kızılderili/Alaska Yerlilerinde 13.71, Asyalılar/Pasifik Adalılarında 3.28 ve Hispanikler arasında 9.43 olarak kaydedilmiştir.
MCL için 5 yıllık göreceli hayatta kalma oranı 2015-2019 yıllarında tanı alan hastalarda %65.5’e yükselmiştir. Kadınlarda ortalama hayatta kalma süresi 56 ayken, erkeklerde 50 aydır. Amerika Birleşik Devletleri’nde MCL görülme oranı 2000’li yıllarda artış göstermiş, ancak 2015-2019 döneminde 0.826 seviyesine gerilemiştir. Belçika’da 2013’te prevalans 100.000 kişi başına 3.6, Birleşik Krallık’ta ise 2011’de 3.0 olarak rapor edilmiştir.
Mantle Hücreli Lenfoma Belirtileri Nelerdir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) lenf düğümlerinin “mantle” bölgesinden kaynaklanan nadir ve çoğunlukla agresif seyirli bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Hastalar genellikle ileri evrede başvurarak çeşitli belirtiler sergilerler.
Başlıca belirtiler şunlardır:
- Lenfadenopati
- B Belirtileri
- Gastrointestinal Semptomlar
- Dalak Büyümesi
- Kemik İliği Etkilenmesi
- Periferik Kan Etkilenmesi
- Merkezi Sinir Sistemi (MSS) Etkilenmesi
- Ekstranodal Etkilenme
- Non-Nodal MCL
- Alerjik Reaksiyonlar
Bu lenfoma türü bazen çevre dokulara ve organlara yayılarak kompleks belirtiler oluşturabilir. Karın ağrısı, ishal ve gastrointestinal kanama gibi belirtiler MCL’nin sindirim sistemine yayılmasından kaynaklanır. Ayrıca dalak büyümesi erken tokluk hissine yol açarak günlük beslenme düzenini etkileyebilir. Kemik iliği etkilendiğinde ise anemi, trombositopeni ve lökopeni gibi durumlarla karşılaşılabilir; bu da hastayı enfeksiyonlara açık hale getirir ve yorgunluk, solgunluk gibi durumlara yol açar.
Mantle Hücreli Lenfoma Nasıl Teşhis Edilir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) tanısında doğru ve kapsamlı bir yaklaşım hayati önem taşır. MCL tanısı çeşitli klinik ve laboratuvar değerlendirmelerinin birleşimini gerektirir. Hastalığın doğru bir şekilde belirlenmesi için aşağıdaki temel yöntemler kullanılır:
- Klinik değerlendirme
- Histopatolojik inceleme
- İmmünfenotipleme
- Sitogenetik ve moleküler analizler
- Ek tanı yöntemleri
Klinik değerlendirme aşamasında MCL hastaları sıklıkla genel lenf düğümlerinde şişme dalak büyümesi ve kemik iliği gibi dış organların etkilenmesiyle başvurur. Hastaların çoğu ileri evrede tanı aldığından ateş, gece terlemeleri ve istemsiz kilo kaybı gibi B semptomları da yaygın olarak gözlemlenir.
Histopatolojik inceleme MCL tanısının önemli bir bileşenidir. Bu amaçla lenf düğümlerinden veya etkilenen diğer organlardan alınan biyopsi örnekleri analiz edilir. Mikroskobik incelemede az sitoplazmalı, düzensiz nükleus yapısına sahip küçük veya orta boy lenfositlerden oluşan bir doku yapısı gözlenir. Bu hücreler mantle zone tarzında nodüler veya difüz büyüme paternlerinde olabilir. Agresif varyantlarda daha büyük hücreler ve yüksek mitotik oranlar bulunur.
İmmünfenotipleme hücre yüzey belirteçlerini inceleyerek tanıya katkı sağlar. MCL hücreleri CD19, CD20, CD22 ve CD5 gibi belirteçler sergiler ancak CD10 ve CD23 genellikle negatiftir. Cyclin D1 artışı MCL için karakteristik olup cyclin D1 negatif vakalarda SOX11 ifadesi tanıya yardımcı ek bir belirteç olarak kullanılabilir.
Sitogenetik ve moleküler analizler cyclin D1 artışına yol açan t(11;14)(q13;q32) translokasyonunu ortaya koyar. Bu translokasyon florasan in situ hibridizasyon (FISH) veya PCR gibi tekniklerle belirlenir. Cyclin D1 negatif vakalarda cyclin D2 veya D3 artışı gözlemlenebilir.
Ek tanı yöntemleri arasında kemik iliği biyopsisi hastalığın yayılımını değerlendirirken BT ve PET gibi görüntüleme teknikleri lenf düğümleri ve dış organlardaki tutulumu inceler. Ayrıca gastrointestinal sistem tutulumu yaygın olduğundan endoskopik yöntemlerle biyopsi alınması da gerekebilir. Bu yöntemlerin tümü birlikte değerlendirilerek MCL tanısı doğrulanır.
Mantle Hücreli Lenfoma Nasıl Tedavi Edilir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) nadir görülen ve hızlı ilerleyen bir non-Hodgkin lenfoma türü olup tedavi süreci hastanın yaşı, hastalık evresi ve genel sağlık durumu gibi faktörlere göre özelleştirilir. MCL tedavisinde kullanılan yöntemler, kemoterapi, immünoterapi ve hedefe yönelik tedaviler gibi çeşitli yaklaşımlar içerir.
Başlangıç tedavisinde sıklıkla kemoterapi ve immünoterapi kombinasyonları tercih edilir. Genç ve sağlıklı hastalarda R-CHOP gibi yoğun kemoterapi rejimleri uygulanır. Daha yaşlı ya da genel sağlık durumu zayıf olan hastalarda ise bendamustin ve rituksimab gibi daha hafif kombinasyonlar tercih edilir. Tedavi sonrası rituksimab ile bakım tedavisi de remisyon süresini uzatabilir.
Hedefe yönelik tedavi seçenekleri ise nüks eden veya tedaviye dirençli vakalarda alternatif sunar. Bu tedaviler geleneksel kemoterapiye göre daha az yan etkiye sahip olma avantajına sahiptir ve hastaların yaşam kalitesini artırabilir:
- BTK inhibitörleri: Ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib
- Proteaz inhibitörleri: Bortezomib
- BCL-2 inhibitörleri: Venetoklaks
- PI3K inhibitörleri: Klinik çalışmalarda incelenmektedir
CAR T-hücre tedavisi, hastanın bağışıklık hücrelerinin MCL hücrelerine saldıracak şekilde genetik olarak düzenlenmesini içerir ve nüks veya dirençli hastalarda umut vaat eden sonuçlar sunar. Kök hücre nakli de bu hastalarda remisyon sürecini uzatmak için kullanılan başka bir seçenektir:
- Otolog kök hücre nakli: Genç ve sağlıklı hastalarda tercih edilir
- Allojenik kök hücre nakli: Yüksek risk taşıdığı için dikkatli değerlendirilir
MCL tedavisinde risk bazlı stratejiler de önem taşır. Mantle Hücreli Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) hastanın risk durumunu belirlemede kullanılır ve böylece tedavi yoğunluğu hastanın risk grubuna göre ayarlanır. Düşük riskli hastalarda daha hafif yaklaşımlar tercih edilirken yüksek riskli hastalarda daha agresif tedavi stratejileri önerilir.
Mantle Hücreli Lenfomanın Komplikasyonları Nelerdir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) hastalarında ortaya çıkan komplikasyonlar hastalığın agresif yapısı ve vücudun farklı bölgelerine yayılması nedeniyle oldukça çeşitlidir. Bu komplikasyonlar tedavi sürecini zorlaştırabilir ve yaşam kalitesini olumsuz yönde etkileyebilir. MCL komplikasyonları arasında en sık görülenler şunlardır:
- Lenf düğümlerinde büyüme
- Kemik iliği tutulumu
- Sindirim sistemi yayılımı
- Dalak ve karaciğer büyümesi
- Bağışıklık sistemi zayıflığı
- Anemi, enfeksiyon riski
- Kemoterapiye bağlı yan etkiler
- İmmünoterapi komplikasyonları
Hastalığın ileri evrelerinde lenf düğümlerindeki büyüme ve kemik iliği tutulumu sık görülür. Sindirim sistemine yayılma hastaların mide ve bağırsaklarda kanama, ağrı ve emilim bozukluğu gibi problemler yaşamasına neden olabilir. Özellikle dalak ve karaciğerin etkilenmesi bu organların fonksiyonlarında bozulmaya yol açarak karın ağrısı ve organ büyümesine sebep olabilir. Bağışıklık sisteminin zayıflaması ise hastaların enfeksiyonlara karşı savunmasız hale gelmesine neden olur ve bu durum MCL hastalarında sıklıkla gözlemlenen anemi gibi kan değerlerinde düşüşlerle birlikte enfeksiyon riskini artırır.
Tedavi sırasında kullanılan kemoterapi ve immünoterapiler çeşitli yan etkilere neden olabilir. MCL’nin ilerleyen evrelerinde tedaviye rağmen sıkça nüks gözlenmesi hastaların düzenli olarak takip edilmesini gerektirir.
Mantle Hücreli Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılabilir?
Mantle hücreli lenfomada tedaviye başlama kararı hastalığın özelliklerine ve hastanın genel durumuna bağlı olarak dikkatle değerlendirilir. Klinik semptomların şiddeti hastanın yaşam kalitesini etkileme düzeyi ve progresyon hızı tedaviye başlanmasını gerektiren ana faktörlerdir. Tedaviye başlanması gereken durumlar şunlardır:
- Belirgin lenfadenopati
- B belirtileri (ateş, gece terlemeleri, kilo kaybı)
- Semptomatik organomegali
- Semptomatik extranodal hastalık
- Sitopeniler
- Hızlı progresyon
- Hasta tercihi
MCL’nin agresif doğası tedaviye hızlı yanıt alınmasını sağlamak için sıklıkla birinci basamak tedavinin kemoterapi ve immünoterapi kombinasyonunu içermesini gerektirir. Tedavi seçenekleri hastalığın seyrine göre bireysel olarak şekillendirilir; bazı hastalarda yüksek doz sitarabin ve kök hücre nakli tercih edilebilir.
Mantle Hücreli Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılamaz?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) tedavisi hastanın genel sağlığı ve mevcut diğer hastalıkları dikkate alınarak bazı durumlarda uygulanamaz. MCL tedavisinde kullanılan yöntemlerin her birine özgü kontrendikasyonlar mevcuttur. Tedavi kararları hastanın durumu ve tedaviye bağlı risklerin değerlendirilmesi ile şekillenir.
Kemoterapi:
- Kemik iliği baskılanması olan hastalar
- Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar
- Aktif enfeksiyonları bulunan bireyler
İmmünoterapi (Rituximab):
- Ciddi aktif enfeksiyonları olan hastalar
- Progresif multifokal lökoensefalopati öyküsü bulunanlar
- Rituximab veya fare proteinlerine karşı duyarlılığı olanlar
Hedefe Yönelik Tedavi (Bruton Kinaz İnhibitörleri)
- Yakın zamanda kalp krizi geçirmiş bireyler
- Kontrolsüz aritmiye sahip hastalar
- Kanama bozukluğu olan veya antikoagülan tedavi gören hastalar
CAR-T Hücre Tedavisi:
- Aktif enfeksiyonu veya iltihaplı hastalığı olanlar
- Merkezi sinir sistemi hastalığı öyküsü olan hastalar
Otojen Kök Hücre Transplantasyonu (ASCT):
- Ciddi kalp, akciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan bireyler
- İleri yaş nedeniyle komplikasyon riski yüksek olan hastalar
Radyoterapi:
- Geniş yaygın hastalığı olan bireyler
- Önceden geniş alanlarda radyoterapi görmüş hastalar
Lenalidomid:
- Hamile olan hastalar
- Tromboembolik olay geçmişi olan bireyler
Mantle Hücreli Lenfoma İyileşme Süreci Nasıldır?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) tedavisinin ardından iyileşme süreci sınırlı olmakla birlikte cerrahi müdahaleler standart bir uygulama değildir. Tedavi esasen sistemik yöntemlere dayanır ve cerrahinin rolü sınırlıdır. MCL çoğunlukla kemoterapi, immünoterapiler ve hedefe yönelik tedavilerle yönetilir. Cerrahi işlemler yalnızca tanı koymak veya belirli komplikasyonları gidermek için tercih edilir. Bu komplikasyonlar arasında aşağıdakiler bulunabilir:
- Lenf nodu biyopsileri
- Bağırsak tıkanıklığı
- Diğer nadir durumlar
Cerrahi müdahale sonrası iyileşme süreci genelde standart yara bakımı gerektirir ve olası enfeksiyon veya kanama gibi komplikasyonlar için izleme yapılır. Hastaların iyileşme süresi ameliyatın türüne ve genel sağlık durumlarına göre değişkenlik gösterir. MCL tedavisinin odak noktası cerrahiden ziyade sistemik tedavilerdir. Bu nedenle MCL hastalarının onkoloji ekipleriyle düzenli görüşmeleri kişiye özel rehberlik alarak iyileşme sürecini planlamaları büyük önem taşır.
Mantle Hücreli Lenfoma Nasıl Önlenir?
Mantle hücreli lenfoma (MCL) için kesin bir önleme yöntemi mevcut değildir çünkü hastalıkla ilişkili değiştirilebilir risk faktörleri belirlenememiştir. MCL’nin patogenezi genetik mutasyonlarla ilişkilidir ve bu durum çevresel veya yaşam tarzına dayalı önlemlerle engellenemez. Hastalığın temelinde yer alan genetik anormallikler bireylerin kontrol edemeyeceği faktörlere bağlı olarak gelişir.
Araştırmalar bu genetik özelliklerin MCL’ye zemin hazırladığını ancak önlenebilir risk faktörleri ile doğrudan bağlantılı olmadığını göstermektedir. Bu yüzden yaşam tarzı veya çevresel değişikliklerle bu hastalığın gelişim riskini azaltmak mümkün görünmemektedir. Gelecekte yapılacak çalışmaların MCL’nin moleküler düzeyde daha iyi anlaşılmasını sağlayarak hastalığın erken teşhisi ya da önlenmesi için stratejiler sunabileceği umulmaktadır.
Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi (İngilizce Tıp) mezunudur. İç Hastalıkları uzmanlık eğitimini ve ardından Hematoloji yan dal uzmanlığını Mersin Üniversitesi’nde tamamlamıştır. Eğitim sürecinde MD Anderson Cancer Center’da Moleküler Biyoloji ve Genetik alanında çalışmalar yapmış ve Weill Cornell Medicine, New York’ta Kemik İliği Nakli ve Hücresel Tedavi Ünitesi’nde görev almıştır. Türkiye’de Mersin Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Hastanesi Hematoloji ve Kemik İliği Nakil Ünitesi’nde hematoloji uzmanı olarak çalışmıştır. Temmuz 2023’ten itibaren Mersin’de VM Medical Park Hastanesi’nde hasta kabul etmektedir.
