Mastositoz mast hücrelerinin çeşitli dokularda anormal birikimiyle ortaya çıkan nadir bir neoplazmdır. Bu hastalık kutanöz ve sistemik formlar olarak sınıflandırılabilir. Özellikle sistemik mastositoz KIT genindeki mutasyonlar özellikle de D816V mutasyonu nedeniyle gelişir. Bunun sonucunda mast hücrelerinin kontrolsüz çoğalması gerçekleşir.

Ayrıca belirtiler hastalığın tipine ve ciddiyetine göre deri lezyonlarından anafilaksiye kadar geniş bir yelpazede görülebilir. Tanı genellikle kemik iliği biyopsisi ve moleküler testlerle konur. Sonuç olarak tedavi semptomların yönetilmesi ve hedefe yönelik yaklaşımlar üzerine odaklanır.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

Mastositoz Nedir?

Mastositoz mast hücrelerinin deri kemik iliği karaciğer ve diğer organlarda anormal birikimiyle ortaya çıkan nadir bir hastalıktır. Bu hastalık esas olarak KIT genindeki mutasyonlar özellikle KIT D816V mutasyonu ile ilişkilidir. Bu mutasyon mast hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına ve birikmesine neden olur.

Mastositoz iki ana formda incelenir: cildi etkileyen kutanöz mastositoz ve iç organları etkileyen sistemik mastositoz. Sistemik mastositozda belirtiler mast hücrelerinden salınan mediatörler ve doku infiltrasyonu nedeniyle ortaya çıkar. Belirtiler hafif seyreden indolent formlardan agresif formlara kadar geniş bir spektrumda yer alabilir.

Mastositozun Nedenleri Nelerdir?

Mastositozun temel nedeni KIT genindeki mutasyonlarla ilişkilidir ve özellikle KIT D816V mutasyonu bu hastalığın ana etkenlerinden biridir. Bu gen mast hücrelerinin büyümesi ve çoğalmasında önemli bir rol oynayan KIT reseptör tirozin kinazını kodlar. Mast hücrelerinde bu mutasyonlar gerçekleştiğinde hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesi ve birikmesi sonucunda mastositoz gelişir. Bu anormal mast hücreleri çeşitli organlara özellikle deri kemik iliği karaciğer ve dalağa yayılır.

Mastositoz başlıca iki ana tipe ayrılır:

• Kutanöz Mastositoz: Çocuklarda daha yaygındır ve mast hücrelerinin ciltte lokalize olmasıyla karakterizedir.
• Sistemik Mastositoz: Yetişkinlerde daha sık görülür ve mast hücrelerinin birden fazla organa yayılarak klonal genişlemesini içerir.

Özellikle sistemik mastositoz KIT D816V mutasyonunun baskın olduğu bir hastalıktır. Hastalığın %95’inden fazlasında bu mutasyon görülür. Ayrıca hastalığın daha agresif formları ek genetik mutasyonların da rol oynadığı çok aşamalı bir süreçle bağlantılıdır. Bu süreçte mast hücreleri kemik iliğindeki klonal hematopoietik progenitörlerden kaynaklanır ve diğer dokulara göç eder.

Çevresel faktörler doğrudan hastalığın nedeni olmasa da tetikleyiciler hastalığın semptomlarını şiddetlendirebilir. Örneğin alerjenler stres veya ilaçlar mast hücrelerinin histamin gibi maddeler salgılamasına neden olabilir. Ancak hastalığın temel nedeni KIT genindeki anormalliklerden kaynaklanan klonal mutasyonlardır.

Mastositoz Ne Kadar Yaygındır?

Mastositozun prevalansı 10.000’de 1 ila 20.000’de 1 arasında değişiklik göstermektedir. Ancak hastalığın nadir görülmesi ve klinik tablosunun çeşitlilik göstermesi nedeniyle yetersiz tanı yaygın olabilir. Özellikle Avrupa ülkelerinde yapılan çalışmalar hem kutanöz hem de sistemik mastositozun düşük prevalansa sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Örneğin Hollanda’da indolent sistemik mastositozun prevalansı 100.000 yetişkinde 13 olarak bildirilmiştir.

Hastalığın demografik bilgileri mastositozun yaygınlığı konusunda önemli ipuçları sunar. Yaş faktörü mastositozun formuna göre değişkenlik gösterir. Kutanöz mastositoz genellikle çocuklarda başlar ve bu vakaların çoğu ergenlik dönemine kadar geriler. Buna karşılık sistemik mastositoz genellikle yetişkinlerde ortaya çıkar ve ortalama tanı yaşı 55 civarındadır.

• Yaş: Kutanöz mastositoz çocuklarda sistemik mastositoz ise yetişkinlerde daha sık görülür.
• Cinsiyet: Cinsiyet dağılımı genelde eşit olmakla birlikte bazı çalışmalarda indolent sistemik mastositoz kadınlarda biraz daha sık görülebilir.
• Irk: Kafkasyalılar Afrikalı Amerikalılara kıyasla daha yüksek bir insidans oranına sahiptir.

Hastalığın indolent formlarında mortalite oranları düşüktür ancak daha agresif alt tiplere sahip hastalarda bu oranlar artmaktadır. Özellikle ileri yaş ve agresif formlara sahip olanlarda hayatta kalma oranları önemli ölçüde düşer. Buna karşın kadınlar ve daha genç hastalar genellikle daha iyi prognoza sahiptir.

Mastositozun Oluşum Süreci Nasıldır?

Mastositozun oluşum süreci genellikle genetik mutasyonlarla ilişkilidir ve özellikle KIT genindeki mutasyonlar hastalığın temelini oluşturur. KIT D816V mutasyonu mast hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına ve hayatta kalmasına neden olan önemli bir faktördür. Normalde mast hücreleri kök hücre faktörü (SCF) adı verilen bir sinyal tarafından kontrol edilerek farklılaşır ve çoğalır. Ancak mastositozda bu mutasyon SCF’ye olan bağımlılığı ortadan kaldırır ve mast hücrelerinin anormal büyümesine yol açar.

Mutasyona uğramış KIT reseptörlerinin sürekli aktivasyonu mast hücrelerinin düzenleyici sinyallerden bağımsız olarak çoğalmasını sağlar. Bu süreç sonucunda mast hücreleri çeşitli organlarda birikerek doku hasarına ve mediatör salınımına bağlı belirtilere yol açar. Mast hücrelerinin bu anormal birikimi neoplastik bir süreç olarak kabul edilir ve klonal genişlemeye neden olur.

Mastositoz iki ana formda kendini gösterir:

• Kutanöz Mastositoz (KM): Çocuklarda yaygın olup cilde sınırlıdır. Ciltte ürtiker pigmentosa gibi lezyonlar görülür.
• Sistemik Mastositoz (SM): Yetişkinlerde daha sık görülür ve kemik iliği karaciğer dalak gibi deri dışı organları tutar. SM daha agresif formlara ilerleyebilir.

Mastositozun Belirtileri Nelerdir?

Mastositozun belirtileri hastalığın türüne ve şiddetine göre farklılık gösterir. Kutanöz mastositoz genellikle çocuklarda görülür ve ciltte kahverengimsi lezyonlarla kendini belli eder. Ayrıca kaşıntı kızarıklık ve şişme gibi cilt sorunlarına da yol açabilir.

Sistemik mastositoz ise birçok organı etkileyerek daha yaygın belirtilere neden olur. Bu hastalıkta mast hücresi mediatörlerinin aşırı salınımı çeşitli semptomlara yol açar:

• Yüz kızarması ve kurdeşen.
• Karın ağrısı mide bulantısı kusma ve ishal.
• Kemik ağrısı kas ağrısı ve kemik yoğunluğunda azalma.
• Anemi veya diğer kan sorunları.
• Karaciğer ve dalakta büyüme.
• Depresyon ve ruh hali değişiklikleri.

Bazı yiyecekler ilaçlar ve böcek sokmaları belirtilerin alevlenmesine neden olabilir. İleri vakalarda ise anafilaksi ve organ hasarı gibi ciddi komplikasyonlar görülebilir.

Mastositoz Nasıl Teşhis Edilir?

Mastositozun tanısı Dünya Sağlık Örgütü’nün belirlediği klinik histolojik ve moleküler kriterlerin bir araya gelmesiyle konur. Sistemik mastositozun (SM) teşhisi genellikle kemik iliği biyopsisi ve diğer organlardaki anormal mast hücrelerinin tespitiyle başlar. Ayrıca teşhis majör ve minör kriterlere dayanır.

Majör Tanı Kriteri: Kemik iliğinde veya deri dışı organlarda çok odaklı ve yoğun mast hücresi infiltrasyonları (15’ten fazla hücre içeren kümeler).

Minör Tanı Kriterleri:

• Mast hücrelerinin %25’inden fazlası atipik veya iğsi biçimde olabilir.
• KIT D816V mutasyonunun ileri PCR teknikleriyle kemik iliği veya kanda tespiti.
• Mast hücrelerinin CD2 ve/veya CD25 gibi anormal belirteçler ifade etmesi.
• Kalıcı olarak yüksek (20 ng/mL’nin üzerinde) serum triptaz seviyeleri.

Teşhis sürecinde moleküler yöntemler özellikle KIT D816V mutasyonunun tespiti büyük önem taşır. Damlacık dijital PCR gibi hassas teknikler kanda ve kemik iliği örneklerinde mutasyonların belirlenmesine yardımcı olur. Bununla birlikte serum triptaz seviyesi de başlangıç taramasında yaygın olarak kullanılır.

Ayrıca histopatoloji mast hücrelerinin CD117 triptaz ve CD25 gibi belirteçler için immünohistokimyasal boyanmasını içerir. Klinik tablo özellikle deri lezyonları ve organ tutulumu gibi bulgular tanıya rehberlik eder. Kutanöz belirtiler olmasa bile açıklanamayan anafilaksi ve hematolojik bozukluklar sistemik mastositozdan şüphelenmeyi gerektirebilir.

Mastositoz Nasıl Tedavi Edilir?

Mastositoz tedavisi hastalığın tipine ve şiddetine bağlı olarak değişiklik gösterir. Kutanöz mastositoz (KM) ve indolent sistemik mastositoz (ISM) gibi daha hafif seyreden formlarda tedavi genellikle semptomların yönetilmesine odaklanır. Hastalar kaşıntı kızarma ve gastrointestinal rahatsızlık gibi semptomlar yaşayabilir. Bununla birlikte ileri sistemik mastositoz (AdvSM) gibi daha ağır formlar organ hasarı ve kötü prognoz nedeniyle daha yoğun tedavi gerektirir.

ISM ve KM’de kullanılan başlıca tedavi yöntemleri şunlardır:

• Antihistaminikler (H1 ve H2 blokerleri): Kaşıntı ve kızarma gibi belirtilerin hafifletilmesinde etkilidir.
• Mast hücresi stabilizatörleri (örneğin kromolin sodyum): Özellikle gastrointestinal semptomlar için kullanılır.
• Lökotrien reseptör antagonistleri: Montelukast gibi ilaçlar inflamasyonu kontrol altına alır.
• Kortikosteroidler: Şiddetli vakalarda düşük dozlarda inflamasyonu azaltmak için kullanılır.
• Epinefrin: Tekrarlayan anafilaksi yaşayan hastalar için acil durumlarda epinefrin oto-enjektörleri önerilir.

İleri sistemik mastositoz (AdvSM) hastalarında ise daha agresif tedavi yaklaşımları gereklidir. Bu tedaviler semptom yönetiminin yanı sıra mast hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını hedefler. İleri vakalarda en yaygın kullanılan tedaviler şu şekildedir:

• Tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ’ler): Özellikle KIT D816V mutasyonu olan hastalarda mast hücresi yükünü azaltır.
• Kemoterapi: Hızla ilerleyen formlar için mast hücresi proliferasyonunu baskılar.
• Allojenik kök hücre transplantasyonu: Seçilmiş hastalarda potansiyel uzun süreli remisyon sağlayabilir.
• Deneysel tedaviler: Yeni KIT inhibitörleri ileri vakalarda umut vaat etmektedir.

Mastositoz başka bir hematolojik neoplazma ile ilişkili olduğunda (SM-AHN) tedavi hem mast hücresi hastalığını hem de ilişkili maligniteyi hedefler. Tedavi planı hastalığın varyantına organ tutulumuna ve genetik mutasyonlara bağlı olarak kişiselleştirilir.

Mastositozun Risk Faktörleri Nelerdir?

Mastositoz gelişiminde en önemli risk faktörü özellikle KIT D816V mutasyonu olmak üzere KIT genindeki mutasyonların varlığıdır. Bu mutasyon mast hücrelerinin çeşitli organlarda kontrolsüz çoğalmasına neden olur.

Ek olarak SRSF2 ASXL1 ve RUNX1 gibi genlerdeki diğer mutasyonlar özellikle ileri evredeki sistemik mastositoz (SM) hastalarında kötü prognoza işaret eder. Bu mutasyonlar hastalığın daha agresif bir seyre sahip olmasına yol açabilir.

Yaş ve cinsiyet de önemli faktörler arasındadır. Sistemik mastositoz genellikle yetişkinlerde teşhis edilmekle birlikte erkeklerde hafif bir baskınlık gösterir.

Bunun yanı sıra myelodisplastik sendrom veya kronik myelomonositik lösemi gibi hematolojik bozukluklar mastositoz gelişme riskini artırır.

Yüksek serum triptaz seviyeleri hastalık şiddetinin bir göstergesi olabilir ve mast hücrelerinin aktivasyonunu işaret eder.

Mastositoz Tedavisi Ne Zaman Yapılabilir?

Mastositoz tedavisi hastalığın alt tipine ve semptomların şiddetine bağlı olarak belirlenir. Tedavi zamanlaması mast hücrelerinin organlara verdiği hasarın düzeyine göre değişir. İndolent sistemik mastositozda tedavi genellikle semptomların kontrolüne odaklanır. Bu hastalarda tetikleyicilerden korunma büyük önem taşır.

Alevlenen sistemik mastositozda ise daha ciddi organ hasarı oluşabileceği için tedavi daha proaktif olmalıdır. Tedavi seçenekleri arasında interferon-alfa ve midostaurin gibi ajanlar bulunur.

Agresif sistemik mastositozda organ hasarını önlemek amacıyla agresif tedavi gereklidir. Hastalarda genellikle tirozin kinaz inhibitörleri ve sitotoksik ilaçlar kullanılır.

Mast hücre lösemisi ve mast hücre sarkomunda ise kemoterapi ve kök hücre nakli gibi yoğun tedaviler gerekebilir.

Mastositoz Tedavisi Ne Zaman Yapılamaz?

Mastositoz tedavisi bazı durumlarda yapılamaz veya büyük dikkat gerektirir. Özellikle yüksek aşırı duyarlılık riski taşıyan hastalarda belirli ilaçların kullanımı kontrendike olabilir. Mast hücre aktivasyonunu tetikleyen çeşitli ilaçlar ve maddeler ciddi reaksiyonlara yol açabileceğinden bu tür tetikleyicilerden kaçınılmalıdır.

• NSAİİ’ler: Bu ilaçlar anafilaksi riski nedeniyle çoğu mastositoz hastasında önerilmez.
• Opioidler: Morfin ve kodein gibi opioidler mast hücrelerini doğrudan etkileyip semptomları kötüleştirebilir.
• Genel anestezikler: Bazı anestezik ajanlar ciddi reaksiyonlar oluşturabilir.
• Radyokontrast maddeler: Görüntüleme sırasında kullanılan bu maddeler mast hücre degranülasyonuna neden olabilir.
• Aşılar ve biyolojik ajanlar: Spesifik bileşenleri alerjik reaksiyonları tetikleyebilir.
• Alkol ve fiziksel tetikleyiciler: Alkol ve bazı fiziksel uyaranlar semptomların şiddetlenmesine yol açabilir.

Mastositoz Tedavisi Sonrası İyileşme Süreci Nasıldır?

Mastositoz hastalarında ameliyat sonrası iyileşme süreci dikkatli bir ağrı yönetimi ve olası komplikasyonların takibi ile şekillenir. İlk olarak ameliyat sonrası ağrının kontrolü büyük önem taşır. Opioid ağrı kesiciler nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlardan (NSAID’ler) kaçınılarak tercih edilir. Bu hastalar genellikle fentanil veya morfin gibi ilaçlarla daha iyi bir ağrı kontrolü sağlarken intravenöz uygulama özellikle tercih edilir.

İyileşme sürecinde mast hücre aktivasyonunun yakından izlenmesi gerekir. Ciltte kızarma kurdeşen nefes darlığı ve hipotansiyon gibi belirtiler dikkatle takip edilir. Serum triptaz seviyelerinin ölçülmesi olası mast hücre degranülasyonu durumlarında önemli bir izleme aracı olarak kullanılır.

Komplikasyonlar yaygın olabilir. Özellikle gecikmiş anafilaktik reaksiyonlar ve gastrointestinal problemler (ishal kusma) mastositoz hastalarında yaygındır. Bu tür durumlar kortikosteroidler ve antihistaminiklerle yönetilir.

Kardiyovasküler komplikasyonlar ise hipotansiyon ve şok gibi ciddi sonuçlara yol açabilir. Bu durumlarda IV sıvılar vazopressörler ve gerekirse epinefrin infüzyonu kullanılarak kan basıncı korunur. Beta blokerlerden kaçınılır.

Bağışıklık sisteminin düzenlenmesi için kortikosteroidler kısa bir süre daha kullanılabilir. Ayrıca hastaların mastositoz ilaçlarına devam etmesi önemlidir.

Mastositozdan Nasıl Korunulur?

Mastositozdan korunmak için hastanın öncelikle tetikleyicilerden kaçınması gerekir. Bu tetikleyiciler fiziksel uyaranlar bazı ilaçlar ve yiyecekler olabilir. Ayrıca alerji riskini en aza indirmek amacıyla kişisel yönetim planları geliştirilmelidir.

• Fiziksel uyaranlardan kaçınmak: Aşırı sıcaklık sürtünme ve aşırı egzersizden uzak durmak önemlidir.
• İlaç kullanımı: Seçici olmayan NSAID’ler yerine seçici COX-2 inhibitörlerinin tercih edilmesi daha güvenli olabilir.
• Beslenme: Baharatlı yiyecekler alkol ve tetikleyici yiyeceklerden kaçınılmalıdır.

Ayrıca hastalara epinefrin oto-enjektörü taşımaları tavsiye edilir. Duygusal stresin azaltılması da semptom yönetiminde etkilidir. Bununla birlikte biyolojik tedaviler ileri formlarda hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilir. Sonuç olarak düzenli uzman kontrolü kişisel bir tedavi planının parçası olmalıdır.

Mastositoz Tedavisi Olanların Yorumları

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu'nun hasta yorumları için Google Maps'e göz atabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Mastositoz ataklarını tetikleyen faktörler nelerdir?

Mastositoz ataklarını tetikleyen faktörler arasında fiziksel uyaranlar (sürtünme, basınç, sıcaklık değişiklikleri, egzersiz), duygusal stres, belirli ilaçlar (NSAİİ’ler, opioidler, kontrast maddeler), histamin içeriği yüksek gıdalar (alkol, baharatlı yiyecekler), böcek sokmaları (özellikle Hymenoptera türleri), enfeksiyonlar ve güçlü kokular yer alır. Mastositoz hastalarında anafilaksi görülme sıklığı genel nüfusa göre oldukça yüksektir ve bazı çalışmalarda %50’ye ulaşmıştır. Özellikle yetişkinlerde anafilaksinin en sık nedeni Hymenoptera sokmalarıdır, bunu gıdalar ve ilaçlar takip eder. Ayrıca duygusal stres ve egzersiz gibi fiziksel faktörler de semptomları tetikleyebilir. Ancak her hastanın hassasiyetleri farklıdır ve bazı tetikleyicilere tepki verirken diğerlerine tepki göstermeyebilir.

Hastalığın cilt belirtileri nasıl yönetilir?

Mastositozun deri semptomlarının yönetiminde öncelikle kaşıntı ve kızarıklığı hafifletmek için H1 ve H2 antihistaminleri kullanılır. Şiddetli veya kalıcı semptomlar durumunda mast hücresi stabilizatörleri, lökotrien reseptör antagonistleri veya kortikosteroidler gibi ek tedaviler uygulanabilir. Ayrıca belirli tetikleyicilerin (belirli yiyecekler, ilaçlar, sıcaklık değişiklikleri ve fiziksel uyaranlar) tespiti ve bunlardan kaçınılması, semptomların kötüleşmesini önlemek için çok önemlidir. Tedaviye uygun müdahaleler ve düzenlemeler için düzenli doktor kontrolleri yapılmalıdır.

Antihistaminikler mastositoz semptomlarını nasıl hafifletir?

Antihistaminikler, mastositoz semptomlarını mast hücrelerinden salınan aşırı histaminin etkilerini azaltarak hafifletir. H1 antihistaminikler (ör. setirizin, loratadin), cilt ve solunum yolu semptomlarını hedef alarak kaşıntı, kızarma ve kurdeşen gibi belirtileri giderir. H2 antihistaminikler (ör. famotidin) ise sindirim sistemi üzerindeki reseptörlere etki ederek karın ağrısı ve ishal gibi semptomları hafifletir. Bu ilaçlar, histaminin bu reseptörler üzerindeki etkisini engelleyerek mastositozun alerji benzeri semptomlarını etkili bir şekilde azaltır.

Sistemik mastositoz tedavisinde hangi ilaçlar kullanılır?

Sistemik mastositoz tedavisinde hastalığın şiddetine ve semptomlara göre ilaçlar kullanılır. Kaşıntı ve mide-bağırsak rahatsızlıklarını hafifletmek için H1 ve H2 antihistaminikler, mast hücresi degranülasyonunu önlemek için kromolin sodyum gibi mast hücre stabilizatörleri kullanılır. Solunum semptomları için lökotrien inhibitörleri önerilir. İleri vakalarda, midostaurin ve avapritinib gibi tirozin kinaz inhibitörleri, genetik mutasyonları hedef alarak tedavi sağlar. Kortikosteroidler, interferon-alfa ve kemoterapi ajanları mast hücresi çoğalmasını ve aktivitesini azaltmak için uygulanabilir. Mide-bağırsak semptomlarını kontrol etmek için proton pompa inhibitörleri de kullanılabilir. Tedavi, hastanın ihtiyaçlarına ve hastalığın seyrine göre bireyselleştirilir.

Mast hücresi aktivasyonunu önlemek için hangi önlemler alınabilir?

Mastositozda mast hücresi aktivasyonunu önlemek için, bireysel tetikleyicilerin belirlenip kaçınılması kritik öneme sahiptir. Yaygın tetikleyiciler arasında belirli yiyecekler, bazı ilaçlar (Örneğin nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve opioidler), fiziksel uyaranlar (sürtünme veya sıcaklık değişiklikleri gibi), egzersiz, alkol, böcek sokmaları ve duygusal stres yer alır. Antihistaminikler kaşıntı ve kızarıklığı hafifletirken, antilökotrienler solunum semptomlarını azaltabilir ve kromolin sodyum gibi mast hücresi stabilizatörleri degranülasyonu önleyebilir. Bazı durumlarda, omalizumab (Xolair) gibi tedaviler, immünoglobulin E’yi (IgE) mast hücrelerini tetiklemekten alıkoymak için kullanılır. Şiddetli reaksiyonlar için hastaların, potansiyel anafilaksiye karşı kendinden enjektörlü bir adrenalin taşıması önerilir. Tedavi ve önleme stratejilerinin kişiye özel olarak düzenlenmesi için düzenli doktor kontrolleri önemlidir.