Kronik miyeloid lösemi bir tür kan kanseridir. Genetik bozukluklar sonucunda ortaya çıkar ve myeloid hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalmasına neden olur. Hastalık genellikle üç evreden geçer; kronik hızlandırılmış ve blast krizi. Çoğu hasta kronik evrede tanı alır.

Philadelphia kromozomunun oluşumu bu hastalığın karakteristik bir özelliğidir. İmatinib gibi tirozin kinaz inhibitörleri ise tedavide çığır açmıştır. Bu ilaçlar hastaların yaşam süresini önemli ölçüde uzatmaktadır. Böylece KML tedavisi son yıllarda önemli gelişmeler göstermiştir.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

Kronik miyeloid lösemi Nedir?

Kronik miyeloid lösemi özellikle granülosit adı verilen beyaz kan hücrelerinin aşırı üretimi ile karakterize edilir. Bu hastalık periferik kan ve kemik iliğini etkileyen ciddi bir sağlık problemidir.

Hastalığın belirgin bir göstergesi Philadelphia kromozomu olarak bilinen genetik bir anormalliktir. Bu anormallik kromozomların 9 ve 22 numaralılarının yer değiştirmesiyle meydana gelir. Sonuç olarak BCR-ABL1 adı verilen bir füzyon geni üretilir. Bu genin ürünü olan protein hücrelerin kontrolsüz şekilde çoğalmasına yol açar. Tedavi sürecinde tirozin kinaz inhibitörleri kullanılır. Bu ilaçlar hastalığın ilerlemesini yavaşlatır ve hastaların yaşam kalitesini artırır.

Kronik miyeloid lösemi Nedenleri Nelerdir?

Kronik miyeloid lösemi belli başlı genetik ve çevresel etkenlerin tetiklediği bir hastalıktır. En belirgin genetik faktör Philadelphia kromozomu olarak bilinen ve iki kromozomun yer değiştirmesi sonucu oluşan BCR-ABL füzyon genidir. Bu genin varlığı beyaz kan hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına yol açar. KML’nin oluşumuna katkıda bulunan çevresel bir etken ise yüksek düzeyde radyasyon maruziyetidir. Özellikle atom bombası gibi olaylar sonrasında bu tür radyasyona maruz kalan bireylerde KML görülme riski artar.

KML’nin bilinen diğer risk faktörleri arasında:

• Yaş: Hastalık genellikle orta yaş ve üzeri bireylerde görülür.
• Cinsiyet: Erkeklerde bu hastalığa rastlanma olasılığı kadınlara göre daha yüksektir.

Kronik miyeloid lösemi Ne Kadar Yaygındır?

Kronik miyeloid lösemi dünya çapında nadir görülen bir hastalıktır. Yıllık insidans oranı her 100.000 kişi başına 0,87 olarak belirlenmiştir. Yaş ilerledikçe bu oran 70 yaş ve üzeri bireylerde 1,52’ye çıkar. Hastalık erkekler arasında daha yaygındır; bu grup içinde insidans oranı kadınlara kıyasla daha yüksektir. Ortalama tanı yaşı 56 olarak saptanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri özelinde 2009 ile 2013 yılları arasında erkeklerdeki yıllık insidans 2,2 iken kadınlarda bu oran 1,4’tür. Ayrıca 2018 tahminleri yaklaşık 8490 yeni vaka ve 1090 ölümle hastalığın önemli bir sağlık sorunu olduğunu göstermek

Kronik miyeloid lösemi Sırasında Neler Olur?

Kronik miyeloid lösemi sürecinde hastalığın temel belirleyicisi Philadelphia kromozomu ile karakterize edilen BCR-ABL1 füzyon onkoproteinidir. Bu füzyon kromozom 9 ve 22 arasındaki anormal bir translokasyon sonucunda meydana gelir. Füzyon onkoprotein sürekli aktif bir tirozin kinazı olarak işlev görür. Bu durum hücre büyümesini ve hayatta kalmasını teşvik ederken aynı zamanda apoptozisi engeller. İşte hastalık sırasında meydana gelen temel olaylar:

BCR-ABL1 onkoprotein çeşitli aşağı akış yollarını tetikler. Bu yollar arasında:

• JAK/STAT
• PI3K/AKT
• RAS/MEK

bulunur ve bu yollar hücrenin anormal davranışlarını destekler. Etkilenen hücreler kontrolsüz şekilde bölünmeye ve çoğalmaya başlar. Ayrıca bu protein transkripsiyon faktörlerini de aktive eder. Bu faktörlerin aktivasyonu hücre döngüsü üzerindeki kontrol mekanizmalarını bozar. Sonuç olarak hücreler normalden daha hızlı bölünür ve büyür. Hastalığın ilerlemesiyle KML üç aşamada kendini gösterir:

• Kronik faz: Hastalığın en sık teşhis edildiği ve genellikle yavaş ilerleyen evre.
• Hızlandırılmış faz: Hastalığın hız kazandığı semptomların arttığı ve tedaviye yanıtların azaldığı evre.
• Blast krizi: Hastalığın en agresif formu akut lösemiye dönüşüm gösterir.

Tedavi özellikle tirozin kinaz inhibitörleri ile yapılır. Bu ilaçlar anormal tirozin kinaz aktivitesini hedef alarak hücrelerin anormal büyümesini ve çoğalmasını engeller. Böylece hastaların yaşam süresi uzar ve yaşam kalitesi artar.

Kronik miyeloid lösemi Mikroskobik İncelenmesi

Kronik miyeloid lösemi mikroskobik incelemesi hastalığın tanı ve izlem sürecinde kritik öneme sahiptir. Periferik kan ve kemik iliği örneklerinin detaylı analizi KML’nin evresini belirlemek için gereklidir. İnceleme sırasında çeşitli hücresel özellikler ve değişiklikler gözlemlenir.

Periferik kanda:

• Genellikle artmış granülosit sayısı göze çarpar.
• Olgun segmentli nötrofiller ile miyelositler arasında yüksek oranlar saptanır.
• Blast hücreleri toplam beyaz kan hücrelerinin %2’sinden azdır.
• Artmış bazofiller ve eozinofiller tipiktir.
• Az sayıda monosit bulunur ve genellikle %3’ün altındadır.
• Trombosit sayısı büyük değişkenlik gösterir ve trombositopeni nadiren rastlanır.

Kemik iliği örneklerinde ise:

• Hipersellüler yapı dikkat çeker.
• Belirgin granülositik proliferasyon ve miyelosit artışı gözlenir.
• Blast hücreleri genellikle %5’ten azdır.
• Eritroid öncü hücreleri azalmıştır ve myeloid-eritroid oranı artmıştır.
• Megakaryosit sayısı değişkenlik gösterir ve bazıları küçük hipo-lobat yapıdadır.
• Kemik trabekülleri boyunca olgunlaşmamış granülositlerin kalınlaşmış bir bantta yer aldığı görülür.
• Ayrıca retikülin fibrozisi artmış olabilir.

Akselere fazda:

• Periferik kanda blastların %10 ila %19 arasında olduğu gözlenebilir.
• Kemik iliği biyopsisi bu fazın karakteristiği olan displastik değişiklikleri ve artmış fibrozisi içerir.

Blast fazında:

• Hem periferik kanda hem de kemik iliğinde %20’den fazla blast bulunur.
• Blastlar genellikle miyeloid farklılaşma gösterir; bazen lenfoblastlar veya diğer hücre tipleri de bulunabilir.
• Ekstramedüller alanlarda blastların cilt lenf düğümleri kemik ve merkezi sinir sistemi gibi bölgelerde yayılımı sıkça rastlanır.

Kronik miyeloid lösemi Belirtileri Nelerdir?

Kronik miyeloid lösemi belirtileri hastalığın evresine göre değişiklik gösterir. Başlangıçta hastaların yarısı hiçbir semptom göstermez. Bu asemptomatik durum genellikle rutin kan testleriyle saptanır. Kronik fazda hastalar anemi ve splenomegali gibi daha belirgin semptomlar yaşarlar. Anemi yorgunluk ve halsizlik hissiyle kendini belli eder. Splenomegali ise çeşitli semptomlara yol açar:

• Erken doyma
• Sol üst kadran dolgunluğu
• Ağrı

Bu semptomlar dalak büyüklüğünün artmasıyla ilişkilidir. Fizik muayenede dalak boyutu kolayca palpasyonla belirlenebilir ve genellikle sol kostal marjın altında 5 cm veya daha fazla uzanır. Hastalık ilerledikçe KML hızlandırılmış faza veya blast krize geçebilir. Bu evrelerde semptomlar şiddetlenir ve yeni belirtiler ortaya çıkar. Hızlandırılmış faz ve blast kriz semptomları şunları içerir:

• Baş ağrısı
• Kemik ve eklem ağrıları
• Yüksek ateş
• Sık enfeksiyonlar
• Lenf düğümü büyümesi

Bu semptomlar hastalığın ilerlemesi ve daha agresif bir tedavi gerekliliği anlamına gelir. Ayrıca KML hastalarında bazı hematolojik komplikasyonlar da görülebilir:

• Trombositopeni veya trombositoz
• Bazofili

Kronik miyeloid lösemi Nasıl Teşhis Edilir?

Kronik miyeloid lösemi teşhisinde kullanılan yöntemler karmaşıktır ve bir dizi laboratuvar testini içerir. Hastalığın varlığını doğrulamak için öncelikle genetik testler yapılır. Philadelphia kromozomu veya BCR-ABL1 onkoprotein varlığı periferik kanda saptanabilir. Bu amaçla üç temel test uygulanır:

• Sitogenetik test
• Floresan in situ hibridizasyon
• Ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (PCR)

Tanı sürecinde ayrıca kapsamlı bir kan analizi gereklidir. Bu analizler hastalığın evresini ve tedaviye yanıtını belirlemede kritik öneme sahiptir:

• Diferansiyel kan sayımı
• Kimya paneli
• Hepatit paneli
• Kantitatif PCR

Hastalığın başlangıç değerlendirmesi kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi ile tamamlanır. Tedavi sürecinin izlenmesi amacıyla kantitatif PCR tedavi başlangıcından sonra her 3 ayda bir tekrarlanır. BCR-ABL1 seviyesi uluslararası ölçeğe göre %1’e eşit veya daha az olduğunda bu testlerin sıklığı değişir. İlk iki yıl her 3 ayda bir yapılırken sonraki iki yıl boyunca 3 ile 6 ay arasında yapılması önerilir.

• Risk değerlendirilmesi tedavi öncesi önemli bir adımdır. Sokal ve Hasford risk hesaplamaları hastanın risk grubunu belirlemek için kullanılır:
• Sokal risk hesaplaması: Yaş, dalak boyutu, trombosit sayısı ve periferik kandaki myeloblast yüzdesi
• Hasford risk hesaplaması: Yaş, dalak boyutu, trombosit sayısı, periferik, kandaki blast, eozinofil ve bazofil yüzdesi

Hızlandırılmış veya blast fazına geçişte veya nüks durumunda yapılacak ek testler şunlardır:

• Akış sitometrisi
• Mutasyon analizi
• Histokompatibilite testi

Kronik miyeloid lösemi Nasıl Tedavi Edilir?

Kronik miyeloid lösemi tedavisinde çeşitli stratejiler uygulanır. Hastalığın kronik fazında dört ana tirozin kinaz inhibitörü kullanılır. İlk nesil olan imatinib genellikle günlük 400 mg dozunda verilir. İkinci nesil inhibitörler daha yüksek riskli vakalar için tercih edilir ve şunlardır:

• Dasatinib: Günde 100 mg
• Nilotinib: Günde iki kez 300 mg
• Bosutinib: Günde 500 mg

İkinci nesil inhibitörler orta ve yüksek risk taşıyan hastalar için imatinibe göre daha fazla yarar sağlar. Ayrıca birden fazla ilaca dirençli durumlar veya T315I mutasyonu bulunan hastalar için üçüncü nesil ponatinib günde 45 mg dozunda kullanılır. İlerlemiş fazlarda ise tedavi yaklaşımı değişir. Bu aşamada ikinci veya üçüncü nesil inhibitörlerle tedaviye başlanır.

İlaçlara direnç gelişen vakalarda omacetaxine gibi kemoterapötik ajanlar devreye girer. Allojenik hematopoietik kök hücre nakli ise en dirençli vakalarda ya da hastalığın ileri safhalarında düşünülen bir seçenektir. Tedavi planlaması yapılırken her hasta için klinik denemeler de göz önünde bulundurulur.

Dikkate Alınması Gereken Diğer Durumlar Nelerdir?

Kronik miyeloid lösemi tanısı konulurken bazı önemli farklar gözetilmelidir. İlk olarak enfeksiyonlar veya ilaçların yol açtığı reaktif lökositoz ile karıştırılmamalıdır. Bu tür durumlarda beyaz kan hücresi sayımı genellikle 50 x 10^9/L’den azdır ve toksik granülasyon ile Dohle cisimcikleri görülebilir.

Ayrıca KML’nin ayırt edici bir özelliği olan bazofili bu durumlarda mevcut olmayacaktır. Diğer miyeloproliferatif bozukluklar olan kronik nötrofilik lösemi ve polisitemi vera da benzer semptomlar gösterebilir ancak bu hastalıklarda BCR-ABL1 füzyon geni bulunmaz. Kronik nötrofilik lösemi olgun segmentli nötrofillerle karakterize edilir ve bimodal lökositoz içermez.

İlgili Çalışmalar ve Devam Eden Denemeler Nelerdir?

Kronik miyeloid lösemiyle mücadelede çeşitli klinik araştırmalar sürdürülmektedir. Bu çalışmalar yeni tedavi yöntemlerini mevcut protokollerin optimizasyonunu ve ilaç kombinasyonlarını değerlendirir. Özellikle Nilotinib ve Radotinib üzerine yapılan faz 3 çalışmaları dikkat çekmektedir. Bunlar arasında yeni teşhis edilen hastalarda Nilotinib’in etkinliği ve güvenliği üzerine uluslararası bir deneme yer almakta ve Radotinib’in İmatinib ile karşılaştırmalı sonuçları incelenmektedir.

İlgili devam eden denemeler:

• Nilotinib Etkinliği ve Güvenliği Klinik Denemelerde Değerlendirme – Yeni Teşhis Edilen Hastalar (ENESTnd)
• Radotinib’in Yeni Tanı Konulmuş Kronik Faz Kronik Myeloid Lösemide (RERISE) İmatinib ile Karşılaştırıldığında Etkinlik ve Güvenlik Sonuçları

Ayrıca tirozin kinaz inhibitörlerinin doz optimizasyonuna yönelik çalışmalar da sürmektedir. CML Çalışması IV ve TOPS çalışması bu konuda bilgi sunar. İmatinib Bosutinib ve Dasatinib üzerine yapılan çalışmalar bu ilaçların dozajlarını ve etkinliklerini karşılaştırmaktadır.

Önemli tirozin kinaz inhibitörü çalışmaları:

• Bosutinib Etkinliği ve Güvenliği Yeni Teşhis Edilen KML denemesi (BELA)
• Bosutinib’e Karşı İmatinib Yetişkin Hastalarda Yeni Teşhis Edilmiş Kronik Faz Kronik Myelojenöz Lösemi denemesi (BFORE)
• Dasatinib’e Karşı İmatinib Çalışması Tedavi Edilmemiş Kronik Myeloid Lösemi Hastalarında (DASISION)

Son olarak tirozin kinaz inhibitörü tedavisinin kesilmesi üzerine yapılan çalışmalar bu tedavinin uzun dönem etkinliğini değerlendirir. Bu bağlamda yapılan STIM1 ve ENESTfreedom çalışmaları ön plana çıkar.

Devam eden ilaç kesme denemeleri:

• İmatinib kesme çalışması (STIM1)
• Nilotinib Etkinliği ve Güvenliğini Klinik Denemelerde Değerlendirme: Tedavisiz Remisyon (ENESTfreedom)
• İmatinib Süspansiyon ve Doğrulama çalışması (ISAV)
• Kronik Myeloid Lösemide Tirozin Kinaz İnhibitörü Tedavisinin Kesilmesi denemesi (EURO-SKI)

Kronik miyeloid löseminde Tedavi Planlaması Nasıl Yapılır?

Kronik miyeloid löseminin tedavi planlaması hastalığın kronik fazında başlar. İlk olarak tedavi için FDA onaylı dört tirozin kinaz inhibitöründen biri seçilir. Hastanın yaşı eşlik eden hastalıkları ve ilaçların potansiyel toksisiteleri dikkate alınarak bu karar verilir. Tedaviye başlandığında hastaların durumunu değerlendirmek için belirli kilometre taşları kullanılır.

• Sokal veya Hasford risk stratifikasyon skorları hastanın hangi ilacı alacağını belirlemeye yardımcı olur.
• Tedaviye yanıt hem hematolojik hem de moleküler düzeyde izlenir.
• Yanıt kilometre taşları şunlardır:
  • Tam hematolojik yanıt belirtilen kan değerlerinin normale dönmesi ve belirtilerinin yok olmasıyla tanımlanır.
  • Tam sitojenetik yanıt Philadelphia kromozomunun metafaz hücrelerinde görülmemesiyle belirlenir.
  • Majör moleküler yanıt BCR-ABL1 seviyesinin uluslararası ölçekte %0.1 veya altında olmasıdır.

Tedavi sürecinde hastalar düzenli aralıklarla sitojenetik ve moleküler testlere tabi tutulur. Bu testler tedaviye başlandıktan sonra üç altı ve on iki ayda yapılır. Hastaların tedaviye yanıtı Avrupa Lösemi Ağı (ELN) 2013 kriterlerine göre değerlendirilir. Bu kriterler hastaları 3 ay 6 ay ve 12 ayda optimal yanıt kategorilerine göre sınıflandırır. Optimal yanıtın alınmaması durumunda tedavi planı gözden geçirilir ve gerektiğinde ilaç değişikliğine gidilir.

Orta veya yüksek riskli hastalar için ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinin tercih edilmesi önerilir. Bu ilaçlar imatinib’e kıyasla daha hızlı ve etkili yanıtlar sağlayabilir. Eğer tedaviye yetersiz yanıt alınırsa veya hasta ilaca direnç geliştirirse BCR-ABL1 mutasyon analizi yapılır. Bu analiz hastanın hangi tirozin kinaz inhibitörüne geçmesi gerektiğini belirler. Bazı spesifik mutasyonlar için daha uygun olan ilaçlar bulunmaktadır:

• T315I mutasyonu için ponatinib,
• Y253H E255K/V veya F359C/V mutasyonları için dasatinib veya bosutinib,
• V299L ve F317L mutasyonları için nilotinib önerilir.

Tedavi planlaması sürecinde hastanın uyum düzeyi de büyük önem taşır. Kötü uyum tedavi başarısızlığına ve yanıtın kaybına neden olabilir. Bu nedenle hastaların ilaçlarını düzenli olarak alıp almadıkları sıkça kontrol edilir. Allojenik hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT) olasılığı yüksek riskli hastalar veya tedaviye dirençli vakalar için değerlendirilir.

Son olarak uzun süreli derin moleküler yanıt gösteren hastalar için tirozin kinaz inhibitörlerinin kesilmesi düşünülebilir. Bu durumda tedavisiz remisyon şansı yüksek olan hastalar belirlenir. Remisyon süreci boyunca hastalar düzenli moleküler izlemeye tabi tutulur ve nüks durumunda tedaviye hemen geri dönülür.

Toksisite ve Yan Etki Yönetimi Nasıl Yapılır?

Kronik miyeloid lösemi tedavisinde kullanılan tirozin kinaz inhibitörleri çeşitli yan etkilere yol açabilir. Bu yan etkilerin yönetimi hastaların yaşam kalitesini korumak ve tedavi sürecini optimize etmek için hayati önem taşır.

Kardiyovasküler Sistem

Tirozin kinaz inhibitörleri bazı ciddi kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir. Bu etkiler özellikle nilotinib ve ponatinib kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi sürecinde kardiyovasküler risklerin yönetimi şu şekilde gerçekleştirilir:

İskemik olayların yönetimi: Tedavi öncesi ve tedavi sırasında kardiyovasküler değerlendirme yapılır. Risk değerlendirilmesi şunları içerir:

• Hemoglobin A1C
• Lipid profili
• Serum kreatinin seviyeleri

Kalp fonksiyonunun izlenmesi: Ponatinib kullanan hastalarda kalp yetmezliği riski arttığından düzenli kalp fonksiyon testleri yapılır.

QT aralığı değişiklikleri: QT aralığını etkileyebilecek tirozin kinaz inhibitörleri kullanımında elektrokardiyogram takibi yapılır. Özellikle nilotinib QT uzaması riskini artırırken ponatinib QT kısalmasına yol açabilir.

Pulmoner Sistem

Plevral efüzyon ve pulmoner hipertansiyon gibi pulmoner yan etkiler tirozin kinaz inhibitörü kullanımı sırasında gözlemlenebilir. Bu durumlar özellikle dasatinib ile sık karşılaşılır ve şu adımlarla yönetilir:

• Plevral efüzyon belirtileri: Nefes darlığı öksürük veya göğüs ağrısı belirtileri gösteren hastalarda hemen göğüs röntgeni çekilir.
• Pulmoner hipertansiyon: Dasatinib kullanımı pulmoner hipertansiyon gelişimiyle bağlantılıdır ve şüpheli durumlarda ilacın kullanımı durdurulur.

Hepatobiliyer Sistem

Tirozin kinaz inhibitörlerinin hepatotoksisite yaratma riski yüksektir. Ponatinib bu yan etki için en yüksek risk taşıyan ilaçtır ve hepatotoksisite yönetimi şu şekilde sürdürülür:

• Karaciğer fonksiyon testleri: Tedavinin başlangıcında ve devamında düzenli olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılır.
• Şiddetli hepatotoksisite durumunda hızlı müdahale: Glukokortikoidler kullanılarak karaciğer iyileşmesi desteklenir.

Endokrin ve Metabolik Etkiler

Tirozin kinaz inhibitörleri aynı zamanda çeşitli endokrin ve metabolik etkilere neden olabilir. Yönetim stratejileri şunlardır:

• Hiperglisemi: Nilotinib kullanımı sonrası gelişebilecek hiperglisemi için düzenli açlık glukozu ve hemoglobin A1C seviyeleri izlenir.
• Hiperkolesterolemi: LDL-kolesterol seviyelerinde artış gösteren hastalarda statin tedavisi başlanabilir.
• Elektrolit dengesizlikleri: Tüm hastalarda tedavi öncesi potasyum ve magnezyum seviyeleri kontrol edilir.

Miyelosupresyon

Tüm tirozin kinaz inhibitörleri miyelosupresyon riski taşır ve bu durum genellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar. Yönetim şunları içerir:

• Kan sayımlarının düzenli olarak yapılması: Enfeksiyon ve kanama risklerini minimize etmek için tam kan sayımı sıkça kontrol edilir.
• Destekleyici tedaviler: Gerekli durumlarda kan ürünleriyle destek sağlanır.

Gastrointestinal Sistem

Tirozin kinaz inhibitörleri gastrointestinal yan etkilere neden olabilir. Bu yan etkilerin yönetimi şöyledir:

• Bulantı ve kusma: Hastalar ilaçlarını yemeklerle birlikte alarak veya antiemetik ilaçlar kullanarak bu yan etkileri kontrol altına alabilirler.
• İshal: Özellikle bosutinib kullanımında görülen ishal doz ayarlaması veya kesintisi gerektirebilir.

Dermatolojik Yan Etkiler

Cilt reaksiyonları ve döküntüler tirozin kinaz inhibitörlerinin sık rastlanan yan etkilerindendir. Tedavi yönetimi şunları içerir:

• Cilt bakımı: Topikal tedaviler ve antihistaminikler döküntüleri hafifletmeye yardımcı olur.
• Şiddetli vakalarda: Sistemik steroidler ve dikkatli ilaç yeniden başlatma süreci uygulanır.

Kronik miyeloid lösemi Evreleri Nelerdir?

Kronik miyeloid lösemi üç ana evreden oluşur. Her evre hastalığın şiddeti ve tedaviye verdiği yanıta göre farklılık gösterir. Kronik faz en sık rastlanan başlangıç aşamasıdır. Bu faz genellikle az sayıda belirti gösterir ve tirozin kinaz inhibitörleriyle etkin bir şekilde tedavi edilebilir. Hastalık ilerledikçe hızlanmış faz ortaya çıkar. Bu evre daha agresif seyreder ve tedaviye daha az yanıt verir.

Hızlanmış fazın kriterleri şunlardır:

• Kalıcı yüksek beyaz kan hücresi sayısı veya artan splenomegali
• Kalıcı trombositoz veya trombositopeni
• Periferik kanda %20’den az fakat %10 veya daha fazla blast
• Ek kromozomal anormalliklerin varlığı
• Yeni klonal kromozomal anormallikler

Son olarak blast faz en şiddetli evredir ve genellikle en az yanıt verilen tedavi yöntemleri gerektirir. Bu fazda hastalığın kontrolü zordur ve çoğunlukla kemik iliği nakli gibi daha agresif tedavi yöntemleri önerilir.

Blast fazının belirgin özellikleri:

• Kemik iliğinde veya periferik kanda %20 veya daha fazla blast
• Ekstramedüller blast proliferasyonu

Kronik miyeloid lösemi Görünümü Nasıldır?

Kronik miyeloid lösemi tedavi yöntemlerindeki ilerlemelerle çarpıcı bir dönüşüm yaşamıştır. İmatinib ve diğer tirozin kinaz inhibitörlerinin kullanımı hastalığın yönetimini kökten değiştirmiştir. Bu ilaçlar sayesinde kronik faz KML hastalarının çoğunluğu normal veya normale yakın bir yaşam süresine ulaşabilmektedir. Yıllar önce çoğu hasta blast fazına ilerler ve erken ölümle karşılaşırdı. Ancak günümüzde tirozin kinaz inhibitörleriyle tedavi edilen hastaların beş yıllık sağkalım oranı büyük ölçüde artmıştır.

İlk beş yıllık sağkalım oranı: %33’ten %90’ın üzerine • On yıllık sağkalım oranı: %11’den %84’e

Ek olarak ek kromozomal anormalliklerin analizi ve BCR-ABL1 mutasyon analizi gibi gelişmiş genetik testler hastalığın seyri ve tedaviye yanıtı hakkında daha detaylı bilgi sağlamaktadır. Özellikle bazı genetik değişiklikler kötü prognostik göstergeler olarak değerlendirilirken diğerleri hastalığın ilerlemesini veya tedaviye direnci belirlemede etkili olmamıştır.

Tek başına görülen bazı ek kromozomal anormalliklerin sağkalımı etkilemediği:

• Trisomi 8
• Y kaybı
• Philadelphia kromozomunun bir kopyasının fazlalığı

Kötü prognostik göstergeler olarak kabul edilen durumlar:

• İki veya daha fazla ek kromozomal anormallik varlığı
• i(17)(q10)
• 7 kaybı veya 7q delesyonu
• 3q26.2 yeniden düzenlemeleri

Kronik Miyeloid Lösemi (KML) Tedavisi Olanların Yorumları

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu'nun hasta yorumları için Google Maps'e göz atabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Kronik miyeloid lösemi ile ilişkili genetik mutasyonlar nelerdir?

Kronik Miyeloid Lösemi (CML), %95’in üzerinde vakada Philadelphia kromozomunun varlığı ile karakterizedir. Bu kromozom, 9 ve 22. kromozomlar arasındaki translokasyon sonucu oluşur ve sürekli aktif olan BCR-ABL1 füzyon genini üretir. Ayrıca tirozin kinaz inhibitörlerine (TKI) direnç gösteren hastaların yaklaşık %50’sinde ABL1 kinaz domeninde mutasyonlar bulunur. Tanı anında %20 oranında ASXL1 mutasyonuna rastlanırken, daha nadir olarak RUNX1, TET2, DNMT3A, TP53, SETD1B, JAK2, KMT2D, CBL ve EZH2 gibi genlerde mutasyonlar görülür. Özellikle epigenetik düzenleyicilerde ve miyeloid transkripsiyon faktörlerinde görülen bu ek mutasyonlar, kötü tedavi sonuçları ve hastalığın ileri evrelere ilerleme riski ile ilişkilendirilmiştir.

CML tedavisinde tirozin kinaz inhibitörlerinin etkisi nedir?

Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), Kronik Miyeloid Lösemi (CML) tedavisinde devrim yaratmış ve hasta sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirmiştir. İmatinib’in uygulanmaya başlanmasıyla 5 yıllık hastalık-spesifik sağkalım oranları %47,3’ten %80,8’e yükselmiştir. Dasatinib ve nilotinib gibi ikinci nesil TKI’lar, direnç ve intolerans sorunlarını çözmek için geliştirilmiş ve alternatif tedavi seçenekleri sunmuştur. Uzun dönem çalışmalar, TKI tedavisinin etkisinin zamanla devam ettiğini göstermiş; 10 yıllık progresyonsuz sağkalım oranları %81 ve genel sağkalım oranları %87 olarak kaydedilmiştir. Bununla birlikte, bazı hastalarda birden fazla TKI’ya karşı direnç veya intolerans gelişebilir. Bu durumlarda üçüncü basamak tedavilerle 5 yıllık sağkalım oranları değişkenlik göstermekte olup ponatinib, %80 gibi daha yüksek bir oran sunarken, diğer TKI’larda bu oran %57’ye düşmektedir. Yeni nesil TKI’lardan asciminib (Scemblix), hastaların %67,7’sinde büyük moleküler yanıt sağlamış ve standart tedavilere kıyasla yaklaşık %20 daha yüksek etkinlik göstermiştir. Ayrıca advers etkilere bağlı tedavi bırakma oranı daha düşük olup (%5), önceki TKI’ların oranı %10’dur. Bu gelişmeler, CML’yi yönetilebilir bir kronik hastalık haline getirmiş ve birçok hasta derin moleküler yanıt elde ederek tedavi sonlandırıldıktan sonra bile remisyonu sürdürebilmiştir.

Kronik miyeloid lösemi hastaları için uzun vadeli prognoz nasıldır?

Kronik Miyeloid Lösemi (CML) hastalarında uzun dönem prognoz, tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI) geliştirilmesiyle önemli ölçüde iyileşmiştir. TKI tedavisi alan hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %90’dır. İngiltere’de 2004-2016 yılları arasında teşhis edilen CML hastalarının %90’ı tanıdan sonra 5 yıl veya daha uzun süre yaşamıştır. EUTOS Uzun Dönem Sağkalım (ELTS) skoru, hastaları risk gruplarına ayırarak 6 yıl içinde CML’ye bağlı ölüm oranlarını öngörmektedir: düşük riskli hastalarda ölüm oranı %2, orta riskli %5 ve yüksek riskli %12’dir. Ayrıca 1.206 yeni CML hastasını kapsayan bir çalışmada, 4 yıllık genel sağkalım oranı %89 olarak rapor edilmiştir.

Tedavi sırasında yan etkileri en aza indirmek için ne yapılabilir?

Kronik Miyeloid Lösemi (CML) tedavisi sırasında yan etkileri azaltmak için ilaçlar düzenli kullanılmalı, özellikle tirozin kinaz inhibitörlerinin (TKI) önerilen dozlarda alınması önemlidir. Düzenli kan testleri ile tedavi yanıtı izlenmeli ve yan etkiler erken tespit edilerek gerekirse doz ayarlamaları yapılmalıdır. Bulantı ve ishal gibi gastrointestinal sorunlar için anti-bulantı ilaçlar ve diyet değişiklikleri uygulanabilir. Ödem oluşumunda tuz tüketiminin azaltılması ve idrar söktürücüler kullanılabilir. Kas krampları ve kemik ağrısı için hafif egzersizler ve ağrı kesiciler önerilir. Ciltte oluşan döküntüler için ise topikal tedaviler ve cilt bakımına dikkat edilmelidir. Sağlıklı beslenme, yeterli sıvı alımı, düzenli fiziksel aktivite ve kaliteli uyku yan etkileri hafifletmeye yardımcı olur. Yan etkiler kötüleştiğinde ya da yeni semptomlar görüldüğünde, sağlık ekibiyle iletişime geçilerek erken müdahale sağlanmalıdır.

CML’nin akut faza geçişini önlemek için hangi önlemler alınmalıdır?

Kronik Miyeloid Lösemi’nin (CML) akut faza ilerlemesini önlemek için öncelikle doktor tarafından reçete edilen imatinib, dasatinib veya nilotinib gibi tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) tedavisine düzenli ve eksiksiz şekilde uyum sağlanmalıdır. BCR-ABL1 transkript seviyelerinin düzenli olarak kantitatif PCR ile izlenmesi, tedavi yanıtını değerlendirmek ve direnç ya da nüks belirtilerini erken tespit etmek için hayati önem taşır. Doktor kontrollerini aksatmamak ve gerektiğinde tedavinin ayarlanmasını sağlamak önemlidir. Sigara içmemek, ideal kiloyu korumak ve sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemek genel sonuçları iyileştirebilir. Ayrıca yan etkiler veya endişeler konusunda doktorla açık iletişimde olmak, hastalığın optimal yönetimini destekler. Tedaviye sıkı uyum, düzenli takip ve sağlıklı yaşam alışkanlıkları ile CML’nin ileri fazlara ilerleme riski büyük ölçüde azaltılabilir.