Foliküler Lenfoma – Nedir, Belirtileri ve Tedavisi

Foliküler lenfoma (FL) B hücreli nazik Hodgkin lenfomaları içinde en sık rastlanan türlerden biridir ve genellikle t(14;18)(q32;q21) translokasyonu nedeniyle BCL2’nin aşırı ifadesiyle karakterize olur. Dünya Sağlık Örgütü’nün güncel sınıflandırmasına göre klasik FL yanı sıra farklı sitolojik özellikler taşıyan alt türler de incelenmektedir. Epigenetik bozulmalar ve tümör mikroçevresi FL gelişiminde önemli rol oynar. Son yıllarda tedavi alanında PI3K inhibitörleri ve monoklonal antikorların kullanımı hasta sonuçlarını iyileştirmiştir ancak FL hâlâ tedavi edilemez bir hastalık olarak kalmakta ve sürekli nüks riski taşımaktadır.

Foliküler Lenfoma Nedir?

Foliküler lenfoma B hücrelerinden kaynaklanan ve nodüler bir yapıya sahip olan bir Hodgkin dışı lenfoma türüdür. Yavaş ilerleyen bu kanser tipi çoğunlukla ileri yaş grubunda görülür ve B hücreli lenfomaların önemli bir kısmını oluşturur. Hodgkin dışı lenfoma vakalarının yaklaşık yüzde 20 ila 30’unu kapsayan foliküler lenfoma genellikle 60 yaş ve üzerindeki bireyleri etkileyerek lenf nodlarında yayılım gösterir. B lenfositlerinin anormal çoğalmasıyla karakterize olan bu hastalığın kötü huylu bir tümör olarak tanımlanması ilk kez 1925 yılında Brill ve ekibi tarafından yapılmıştır. Foliküler lenfoma hastalığın yavaş ilerlemesine rağmen tedavi edilemez özellikte olup zamanla nüks etme eğilimi gösterir.

Foliküler Lenfomanın Nedenleri Nelerdir?

Foliküler lenfoma B-lenfositlerinin kötü huylu dönüşümü sonucu gelişen bir non-Hodgkin lenfomasıdır. Bu hastalığın oluşumunda genetik çevresel ve immünolojik faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir.

Genetik faktörler:

• Kromozomal translokasyon t(14;18)
• EZH2, CREBBP ve KMT2D gibi genlerdeki mutasyonlar

Çevresel faktörler:

• Kimyasal maddelere maruziyet (benzen, bazı tarım ilaçları)
• Belirli patojenlere karşı enfeksiyon geçmişi

İmmünolojik faktörler:

• Bağışıklık sisteminin zayıflaması (HIV/AIDS, immünosupresif tedaviler)
• Otoimmün hastalıklar

Diğer risk faktörleri arasında yaş, cinsiyet ve aile geçmişi yer alır. Foliküler lenfoma genellikle ileri yaşlarda görülmekte erkeklerde daha sık rastlanmakta ve ailede lenfoma öyküsü bulunan kişilerde risk artmaktadır. Bu durum genetik yatkınlığın önemini de göstermektedir. Tüm bu faktörlerin bir araya gelmesi foliküler lenfoma gelişiminde kompleks bir etkileşim ağı olduğunu ortaya koymaktadır.

Foliküler Lenfoma Ne Kadar Yaygındır?

Foliküler lenfoma (FL) non-Hodgkin lenfomalar arasında en sık görülen alt türlerden biridir ve genellikle yavaş ilerleyen bir kanser olarak bilinir. Amerika Birleşik Devletleri’nde tüm non-Hodgkin lenfoma vakalarının yaklaşık %20’sini oluşturur ve her yıl 100.000 kişide yaklaşık 2.5 oranında tanı alır. Yaygınlığı genel olarak şöyledir:

• Yaş dağılımı 60 yaş ve üstü
• En sık görülen yaş aralığı 65-74 yaş
• Kadınlarda erkeklere kıyasla daha yaygın
• Erkek-kadın oranı 1:1.7

Etnik ve ırksal farklılıklar açısından FL’nin görülme oranı değişiklik gösterir. Amerika Birleşik Devletleri’nde her 100.000 kişide yaşa göre ayarlanmış oranlara bakıldığında Beyaz Amerikalılar arasında 4.1, Hispanikler arasında 2.9, Siyah Amerikalılar arasında 2.4, Yerli Amerikalılar ve Alaska Yerlileri arasında 1.7, Asya ve Pasifik Adalılar arasında 1.7 olarak kaydedilmiştir.

FL coğrafi olarak Batı ülkelerinde daha sık rastlanır; Kuzey Amerika ve Avrupa hastalığın en yaygın olduğu bölgeler arasındadır. Özellikle Batı Avrupa’da lenfomalar arasında en sık rastlanan ikinci alt türdür. 1950’lerdeki yıllık görülme oranı 100.000 kişide 2-3 iken günümüzde bu oran 5’e yükselmiştir. Ancak 2012-2021 yılları arasında yaşa göre ayarlanmış yeni FL vakalarında %1.2’lik bir düşüş gözlenmiştir.

Foliküler Lenfoma Belirtileri Nelerdir?

Foliküler lenfoma yavaş ilerleyen bir B hücreli lenfoproliferatif hastalıktır ve genellikle çeşitli belirtilerle ortaya çıkar. Hastalar çoğunlukla ilk olarak lenf nodu büyümeleriyle fark ederler ancak hastalığın semptomları çeşitlilik gösterir. Belirtiler şöyledir:

• Ağrısız lenf nodu şişlikleri
• Karında rahatsızlık veren dalak büyümesi
• Kan hücrelerinde azalmaya yol açan kemik iliği tutulumu
• Lenf sistemi dışında organ tutulumu
• Dinlenmeyle geçmeyen yorgunluk
• Gece boyunca devam eden terleme
• Nedensiz kilo kaybı
• Deride oluşan anormal nodüller
• Göğüs ortasında lenf düğümlerinde şişlik
• Beyin ve omurilik zarlarında iltihaplanma

Bu belirtiler foliküler lenfomanın karmaşık ve çok yönlü doğasını ortaya koyar. Bazı hastalarda semptomlar hafif seyredebilirken bazıları ciddi sistemik bulgularla karşılaşabilir. Tedavi edilmeyen vakalar zamanla ilerleyebilir ve semptomlarda artış yaşanabilir bu nedenle düzenli izlem ve erken müdahale önemlidir.

Foliküler Lenfoma Nasıl Teşhis Edilir?

Foliküler lenfoma (FL) B hücreli bir lenfoma türü olup lenfoid folliküllerdeki B lenfositlerinin malign değişim göstermesiyle oluşur. Bu nedenle FL’nin doğru bir şekilde teşhis edilmesi etkili bir tedavi süreci planlamak için kritik öneme sahiptir. FL tanısında birden fazla yöntem kullanılarak kapsamlı bir inceleme yapılır; bu yöntemler sayesinde hastalığın derecesi yayılımı ve alt türleri belirlenir.

Teşhis sürecinde izlenen adımlar şunlardır:

• Klinik Değerlendirme
• Histopatolojik İnceleme
• İmmünohistokimyasal Testler
• Genetik Analiz
• Görüntüleme Yöntemleri
• Kemik İliği Biyopsisi
• Ayrıcı Tanı

Klinik değerlendirmede hastalar genellikle boyun, koltuk altı veya kasık bölgelerinde ağrısız lenf bezi şişlikleriyle başvururlar. Bu şişlikler herhangi bir belirti vermediğinden genellikle hastalık ilerlediğinde fark edilir. FL’nin diğer lenfomalardan ayırt edilmesini sağlayan temel tanısal yöntemlerden biri de histopatolojik incelemedir. Bu inceleme sırasında lenf nodu biyopsisinden elde edilen doku örneği mikroskobik olarak değerlendirilir. Özellikle küçük ve büyük lenfositlerin oranları analiz edilerek lenfomanın derecesi belirlenir.

İmmünohistokimyasal testlerde ise FL hücrelerinin yüzeyindeki belirteçler incelenir. FL hücreleri genellikle CD20, CD19, CD22 ve CD79a gibi B hücre belirteçlerini taşır ve germinal merkez belirteçleri olan CD10 ve BCL6’yı da ifade eder. Bu hücreler ayırt edici özellik olarak CD5, CD11c ve CD23 belirteçlerini taşımaz bu da tanıyı netleştirmede yardımcı olur.

Genetik analizde ise FL vakalarının %85-90’ında görülen t(14;18) translokasyonu tespit edilir. Bu genetik değişim BCL2 proteininin aşırı üretimini tetikleyerek hücre ölümünü engeller ve lenfomatojenik sürece katkıda bulunur. Son olarak kemik iliği biyopsisi ve görüntüleme yöntemleri, hastalığın evresini ve yayılımını belirlemede önem taşır.

Foliküler Lenfoma Nasıl Tedavi Edilir?

Foliküler lenfoma (FL) yavaş ilerleyen ve relapslarla seyreden bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Tedavi stratejileri hastalığın evresine semptomların varlığına ve bireysel risk faktörlerine göre belirlenir. Tedavi seçenekleri arasında izlem, radyasyon, immünoterapiler ve hedeflenmiş tedaviler yer alır. İzlem yöntemi özellikle düşük tümör yüküne sahip semptomsuz hastalarda tercih edilirken radyasyon erken evre FL için uygun bir seçenek olabilir. İmmünoterapiler ve kombinasyon tedavileri ileri evre FL için standart bir yaklaşımı temsil eder.

İzlem: Tedaviye başlamadan önce hastalığın ilerlemesi veya semptomların ortaya çıkması beklenir.

Radyasyon: Erken evredeki hastalara uygulanır ve etkilenen lenf düğümlerine yönelik lokalize radyasyon içerir.

İmmünoterapiler: Semptomatik ve ileri evre FL hastaları için farklı kombinasyonlar kullanılır.

• R-CHOP
• R-CVP
• R-Bendamustin

Monoklonal Antikorlar: Rituximab veya obinutuzumab gibi anti-CD20 antikorları kullanılır.

Radyoimmunoterapi: Radyoaktif izotop içeren antikorlar ile hedeflenmiş radyasyon uygulanır.

Hedeflenmiş Tedaviler: Belirli moleküler yolları engelleyen ilaçlar

• PI3K İnhibitörleri
• EZH2 İnhibitörleri

CAR T-Hücre Tedavisi: Genetik mühendislikten geçirilmiş T hücreleri ile tedavi sağlanır.

Bispektral Antikorlar: İki farklı hedefi birden bağlayarak lenfoma hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini güçlendirir.

Yeni Tedavi Seçenekleri: Klinik araştırmalarda değerlendirilen yeni ajanlar ve kombinasyonları

• Odronextamab
• Monjuvi (tafasitamab)

Son yıllarda hastaların yaşam kalitesini artırmak amacıyla daha hedefe yönelik ve yan etkileri azaltılmış tedavi seçenekleri ön plana çıkmaktadır. Bununla birlikte FL hâlâ tedavi edilemez bir hastalık olarak nüks etme riski taşımakta ve bu nedenle daha etkili uzun vadeli çözümler üzerinde çalışılmaktadır.

Foliküler Lenfomanın Komplikasyonları Nelerdir?

Foliküler lenfoma (FL) birçok komplikasyonla birlikte seyreden, genetik, çevresel ve immünolojik faktörlerin etkileşimi sonucu gelişen bir hastalıktır. Bu faktörler FL’nin ilerleyişini etkileyerek hastalığın yönetimini zorlaştırır ve yaşam kalitesini düşürebilir. FL’nin komplikasyonları hastalığın genetik yatkınlığı ve bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerinden kaynaklanabilir.

Genetik faktörler arasında BCL2 geninin aşırı ifadesine yol açan t(14;18)(q32;q21) translokasyonu başı çeker. Ayrıca KMT2D, CREBBP, BCL2 ve EZH2 gibi genlerdeki mutasyonlar da FL’nin oluşumuna katkıda bulunur. Bu mutasyonlar lenfoma hücrelerinin hayatta kalma yeteneğini artırarak hastalığın kronik bir forma dönüşmesini sağlar.

Çevresel faktörler ise FL gelişimini tetikleyen dış koşullardan oluşur. Özellikle belirli yaşam tarzı ve çevre etkileri risk faktörleri arasında görülür:

• Yaş
• Enfeksiyonlar
• Aile geçmişi
• Yüksek VKİ
• Mesleki kimyasal maruziyet
• Hayvansal protein tüketimi
• Dövme yaptırma

Bunlara ek olarak immünolojik faktörler de FL’nin gelişiminde önemli rol oynar. Sjögren sendromu ve sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıklar FL riskini artırır. Bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlar örneğin immünosupresif tedaviler veya tıbbi koşullar bireylerin FL geliştirme olasılığını yükseltir.

Foliküler Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılabilir?

Foliküler lenfoma tedavisinde karar vermek hastalığın klinik durumuna ve hastanın semptomlarına bağlı olarak değişir. Tedavi genellikle hastalığın evresine tümör yüküne ve semptomların şiddetine göre planlanır.

Tedavi gerektiren durumlar:

• Gelişmiş evre hastalık (III veya IV)
• 7 cm’den büyük kitlelerin bulunması
• En az üç lenf nodunda 3 cm’den büyük tutulum
• Ateş, gece terlemesi, belirgin kilo kaybı gibi sistemik semptomlar
• Dalak büyümesi
• Tümör kütlesinin oluşturduğu bası semptomları
• Serum LDH veya β2-mikroglobulin seviyelerinin artışı
• Kemik iliği tutulumu nedeniyle anemi veya trombositopeni
• Hızla büyüyen veya yeni alanlara yayılan lenf nodları
• Organ işlev kaybı riski taşıyan tutulumlar
• 7 cm’den büyük tek kitle varlığı
• Hastanın tedavi talebi

Bazı hastalarda düşük tümör yükü ve semptomsuz seyir nedeniyle “izleme” stratejisi tercih edilebilir. İzleme stratejisinde hastaya tedavi başlanmaz ancak hastalık süreci düzenli aralıklarla kontrol edilir. Bu yaklaşım erken müdahalenin gereksiz olacağı ve tedavisiz süreçte hastanın yaşam süresi üzerinde olumsuz bir etkisi olmadığı durumlar için uygundur.

Foliküler Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılamaz?

Foliküler lenfoma tedavisi hastanın genel sağlık durumu hastalığın seyri ve tedavinin olası yan etkileri göz önünde bulundurularak belirlenir. Ancak bazı durumlar belirli tedavi yöntemlerinin uygulanmasını engelleyebilir veya kısıtlayabilir. Tedavi öncesi yapılan değerlendirmelerde özellikle mevcut enfeksiyonlar, organ yetmezlikleri ve hamilelik gibi faktörler dikkatle ele alınmalıdır. Aşağıda çeşitli tedavi seçeneklerinin kontrendikasyonları yer almaktadır:

Kemoterapi:

• Ağır kemik iliği baskılanması
• Kontrolsüz enfeksiyonlar
• İleri karaciğer veya böbrek yetmezliği
• Hamilelik

Spesifik kemoterapi ilaçları:

• Bendamustin: Ağır karaciğer yetmezliği
• Siklofosfamid: İdrar çıkışında obstrüksiyon

Monoklonal antikorlar (Rituksimab, Obinutuzumab):

• Fare proteinlerine duyarlılık
• Aktif ciddi enfeksiyonlar (örn. hepatit B)
• Ciddi kalp hastalıkları

İmmünmodülatör ilaçlar (Lenalidomid):

• Hamilelik
• Ağır böbrek yetmezliği
• Tromboembolik öykü

PI3K inhibitörleri (Idelalisib):

• Seri alerjik reaksiyonlar
• Aktif enfeksiyonlar
• Ağır karaciğer yetmezliği

CAR T-hücre tedavisi:

• Aktif enfeksiyonlar veya inflamatuar hastalıklar
• Greft-versus-konak hastalığı
• Hamilelik

Bispeksifik antikorlar (Mosunetuzumab):

• Aktif enfeksiyonlar
• İlaç veya bileşenlerine duyarlılık
• Ağır karaciğer yetmezliği

Radyoterapi:

• Aynı bölgeye daha önce radyasyon uygulanmış olması
• Hamilelik, özellikle ilk trimester
• Kollajen doku hastalıkları (örn. sistemik lupus eritematozus)

Kök hücre nakli:

• Ağır ek hastalıklar
• Kontrolsüz enfeksiyonlar
• Akciğer, kalp veya karaciğer yetmezlikleri

Foliküler Lenfoma İyileşme Süreci Nasıldır?

Foliküler lenfoma (FL) tedavisi sonrası iyileşme süreci hastaya uygulanan tedavi yöntemine ve hastalığın ilerleme derecesine göre değişkenlik gösterir. FL tedavisinde cerrahi genellikle tercih edilmez ancak bazı durumlarda biyopsi veya lokalize tümör varlığında cerrahi müdahale gerektirebilir.

Biyopsi Sonrası İyileşme Süreci:

• Hafif rahatsızlık
• Şişlik
• Morarma

Bu belirtiler genellikle birkaç gün içinde kaybolur. Biyopsi yapılan bölgenin temiz tutulması ve enfeksiyon belirtilerinin yakından izlenmesi iyileşme sürecinde önem taşır.

Cerrahi Rezeksiyon Sonrası İyileşme Süreci:

• Ağrı
• Yorgunluk
• Hareket kısıtlılığı

Lokalize tümörlerin cerrahi olarak çıkarılması durumunda iyileşme süreci cerrahi müdahalenin boyutuna bağlı olarak birkaç hafta sürebilir. Hastaların ağır aktivitelerden kaçınması ve yara bakım talimatlarına uyması sağlıklı bir iyileşme süreci için gereklidir.

Cerrahi Sonrası Potansiyel Komplikasyonlar:

• Enfeksiyon
• Kanama
• Lenfödem

Özellikle lenf nodu çıkarılan hastalarda lenfödem riski artabilir. Lenfödem tedavisinde özel fizik tedavi yöntemleri ve kompresyon giysileri önerilir.

Kontrol ve Takip Süreci: FL tedavisi sonrasında hastaların düzenli olarak takip edilmesi, nüks riskini izlemek ve olası uzun vadeli etkileri yönetmek açısından oldukça önemlidir. Bu süreçte fizik muayene görüntüleme testleri ve kan tahlilleriyle hastaların durumu değerlendirilir.

Foliküler Lenfoma Nasıl Önlenir?

Foliküler lenfoma (FL) için kesin bir önleme yöntemi bulunmamaktadır ancak bazı faktörlerin hastalık riskini etkileyebileceği düşünülmektedir. Araştırmalar bu faktörlerin hastalıkla olan ilişkisini tam olarak doğrulamasa da dikkat edilmesi gerektiğini vurgular.

• Dövme: Dövme mürekkebinin lenf düğümlerine taşınarak bağışıklık sistemini etkileyebileceği öne sürülmektedir
• Alkol: Bazı çalışmalara göre alkol tüketimi non-Hodgkin lenfoma riskini azaltabilir

Bunların dışında FL oluşumuna zemin hazırlayan çevresel ve genetik faktörlerin de etkisi araştırılmaktadır. FL’nin tam olarak neden geliştiği bilinmemekle birlikte bağışıklık sisteminin işlevini koruyacak yaşam tarzı seçimleri yapmak hastalık riskini azaltmada faydalı olabilir. Sağlıklı beslenme düzenli fiziksel aktivite ve stresi yönetme gibi önlemler genel bağışıklık sağlığını destekleyen unsurlar olarak öne çıkar.

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi (İngilizce Tıp) mezunudur. İç Hastalıkları uzmanlık eğitimini ve ardından Hematoloji yan dal uzmanlığını Mersin Üniversitesi’nde tamamlamıştır. Eğitim sürecinde MD Anderson Cancer Center’da Moleküler Biyoloji ve Genetik alanında çalışmalar yapmış ve Weill Cornell Medicine, New York’ta Kemik İliği Nakli ve Hücresel Tedavi Ünitesi’nde görev almıştır. Türkiye’de Mersin Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Hastanesi Hematoloji ve Kemik İliği Nakil Ünitesi’nde hematoloji uzmanı olarak çalışmıştır. Temmuz 2023’ten itibaren Mersin’de VM Medical Park Hastanesi’nde hasta kabul etmektedir.