Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL) en sık görülen non-Hodgkin lenfoma alt türlerinden biridir ve klinik ile moleküler açıdan büyük çeşitlilik gösterir. Son yıllarda yapılan araştırmalar belirli genetik alt grupların tanımlanmasını sağlamış bu da hedefe yönelik tedavi olanaklarını artırmıştır. Adcetris gibi antikor ilaç konjugatları ve CAR-T hücreleri gibi immünoterapiler hasta sonuçlarında önemli iyileşmeler sağlamıştır. Bununla birlikte gerçek hayatta ilaç erişimi ve en uygun tedavi sıralaması gibi bazı zorluklar sürmektedir. Güncel araştırmalar DLBCL hastalarının tedavi seçeneklerini iyileştirmeyi ve sağkalım oranlarını artırmayı amaçlamaktadır.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Nedir?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL) B lenfositlerinden kaynaklanan agresif bir kanser türüdür ve non-Hodgkin lenfomanın en yaygın alt tipidir. B hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasıyla ortaya çıkan bu hastalık ABD’de tüm B hücreli non-Hodgkin lenfoma vakalarının yaklaşık %22’sini oluşturur. Çoğunlukla lenf düğümlerinde görülmekle birlikte sindirim sistemi deri ve beyin gibi vücudun çeşitli bölgelerinde de gelişebilir. Genellikle 60 yaş ve üzerindeki bireylerde ortaya çıkar ve hızlı ilerleyen bir hastalık seyrine sahiptir. Agresif özelliklerine rağmen uygun tedavi protokolleri ile hastaların bir kısmında tamamen iyileşme sağlanabilir. Erken teşhis ve doğru tedaviyle DLBCL hastalarında sağkalım oranları artırılabilmektedir.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfomanın Nedenleri Nelerdir?
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma (DLBCL) B lenfositlerden kaynaklanan ve hızlı ilerleyen bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Bu hastalığın gelişiminde birden fazla faktör etkili olabilir ve her bir faktör hastalığın ortaya çıkmasında belirleyici rol oynayabilir:
- Genetik Mutasyonlar ve Kromozomal Anomaliler
- Bağışıklık Sistemi Zayıflığı
- Otoimmün Hastalıklar
- Kronik Enfeksiyonlar
- Çevresel ve Mesleki Maruziyetler
- Yaş ve Cinsiyet
- Önceki Tıbbi Tedaviler
DLBCL özellikle genetik yatkınlık taşıyan bireylerde ve bağışıklık sisteminin baskılandığı durumlarda daha sık görülmektedir. HIV/AIDS hastalarında organ nakli sonrası bağışıklık baskılayıcı tedavi görenlerde ve bazı otoimmün hastalıkları olanlarda DLBCL gelişme riski artmaktadır. Ek olarak yaşın ilerlemesi ve cinsiyet gibi faktörler de bu riskin artmasında rol oynamaktadır. Erkeklerde görülme sıklığı daha yüksektir ancak bu farklılığın nedenleri tam olarak anlaşılmamıştır. Çeşitli çevresel faktörler de risk üzerinde etkili olabilir; özellikle tarım ilaçları kimyasallar ve radyasyon maruziyeti ile ilişkili bulunmuştur.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Ne Kadar Yaygındır?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL) batı ülkelerinde en sık görülen Non-Hodgkin lenfoma alt türüdür ve dünya genelinde B hücreli tümörlerin büyük bir kısmını oluşturur. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 100.000 kişide yaklaşık 5.5 yeni DLBCL vakası görülmektedir. Avrupa’da bu oran daha düşüktür ve 100.000 kişi başına yaklaşık 3.8 olarak belirlenmiştir. Almanya’da yapılan araştırmalara göre ise prevalans oranı 100.000 hasta başına 34.8 olarak hesaplanmıştır.
DLBCL’nin yaygınlığı çeşitli faktörlere göre değişkenlik göstermektedir:
- Cinsiyet farkı yok denecek kadar azdır ancak erkeklerde biraz daha yaygındır.
- Tanı anında ortalama yaş yaklaşık olarak 70’tir.
- Yaş dağılımında en sık 65-74 yaş grubunda teşhis edilmektedir.
- ABD’de farklı etnik gruplarda insidans oranları değişiklik göstermektedir.
- Hispanik bireyler için tanı yaşı ortalama 62 iken, beyaz Amerikalılarda bu yaş ortalama 69’dur.
- Coğrafi olarak Epstein-Barr virüsü pozitif DLBCL, doğu Asya ve Meksika’da daha yaygındır.
Zaman içinde DLBCL insidansı belirli eğilimler göstermektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2012 ile 2021 yılları arasında yeni vakaların sayısı her yıl ortalama %0.8 oranında azalmıştır. Dünya genelinde farklı coğrafyalarda genetik ve çevresel faktörlerin etkisiyle DLBCL insidansı ve prevalansı arasında belirgin farklılıklar gözlemlenmektedir.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfomanın Oluşum Süreci Nasıldır?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL) olgun B lenfositlerinden kaynaklanan heterojen bir kanser türüdür ve oldukça karmaşık bir oluşum sürecine sahiptir. Bu süreç genetik mutasyonlar epigenetik değişiklikler ve bozulmuş sinyal yollarının bir arada çalışmasıyla ilerler. Özellikle BCL2, BCL6, MYC, EZH2 ve MYD88 gibi genlerdeki mutasyonlar DLBCL patogenezinde önemli rol oynar. Her genin mutasyona uğraması hastalığın seyrini ve tedaviye yanıtını farklı şekilde etkileyebilir. Bununla birlikte epigenetik modifikasyonlar ve sinyal yollarındaki bozukluklar da tümör hücrelerinin çoğalmasını ve hayatta kalmasını sağlar.
DLBCL’nin patogenezinde epigenetik modifikasyonlar da önemli bir rol oynar. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu desenlerindeki değişiklikler gen ekspresyonunu bozarak hastalığın ilerlemesine katkıda bulunur. Bu süreçte CREBBP ve EP300 gibi genlerdeki mutasyonlar dikkat çeker. Bu mutasyonlar histonların asetilasyonunu azaltarak B hücrelerinin farklılaşmasını olumsuz etkiler. Böylece bağışıklık sistemine yanıt veren genlerin aktivitesi de düşer.
DLBCL patogenezinde çeşitli sinyal yollarının bozulması tümör hücrelerinin hayatta kalma çoğalma ve büyüme süreçlerini destekler. NF-κB, PI3K/AKT/mTOR ve JAK/STAT yollarındaki anormal aktivasyon tümör hücrelerinin kontrolsüz şekilde çoğalmasına ve direnç kazanmasına yol açar. Bu yollar özellikle ABC alt grubunda daha belirgin şekilde etkindir.
Tümör mikroçevresi DLBCL’de önemli bir etkiye sahiptir. Stromal hücreler bağışıklık hücreleri ve ekstraselüler matris bileşenleri ile olan etkileşimler tümör hücrelerinin büyümesini teşvik edebilir ve tedaviye yanıtını etkileyebilir. Ek olarak Epstein-Barr Virüsü (EBV) gibi bazı virüslerle olan ilişkiler DLBCL oluşumunu destekleyebilir. EBV’nin bazı proteinleri B hücrelerinin aktivasyonunu ve çoğalmasını artırarak hastalık sürecine katkıda bulunur.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Belirtileri Nelerdir?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBHL) agresif bir non-Hodgkin lenfoması türü olup farklı doku ve organları etkileyerek geniş bir belirti yelpazesi sunar. Erken evrelerde genellikle boyun koltuk altı veya kasık bölgelerinde ağrısız lenf nodu büyümeleri görülür. Sistemik belirtiler ise yüksek ateş gece terlemeleri ve hızlı kilo kaybı gibi ‘B’ semptomları ile kendini gösterebilir.
Hastalığın ilerlemesiyle birlikte lenfatik sistem dışında organlara yayılabilir. Sindirim sistemi etkilenmeleri karın ağrısı, bulantı veya sindirim kanaması gibi belirtilerle ortaya çıkarken merkezi sinir sistemi baş ağrısı, nöbet ve zihinsel değişikliklere yol açabilir. Ciltte nodül veya plaklar kemik iliğinde ise anemi veya lökopeni nedeniyle yorgunluk ve kanama eğilimi gözlemlenebilir.
Diğer organlardaki etkilenmeler arasında karaciğer ve dalak büyümesi nedeniyle karında dolgunluk solunum yollarında öksürük veya nefes darlığı, kemik ağrıları ve memelerde kitle veya ağrı gibi spesifik belirtiler bulunur. Bu belirtilerin varlığı hastalığın yayılımını anlamak ve uygun tedaviye yönlendirmek için kapsamlı bir klinik değerlendirme yapılmasının önemini vurgular.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Nasıl Teşhis Edilir?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma’nın (DBBHL) teşhisi doğru bir tedavi planlaması ve prognoz açısından kritik bir öneme sahiptir. DBBHL tanısı koymak için çok yönlü bir yaklaşım gereklidir ve her aşama titizlikle uygulanmalıdır.
Klinik Değerlendirme:
- Hastanın geçmişi
- Fizik muayene
- Belirtiler: lenf nodu büyümesi, gece terlemeleri, ateş, kilo kaybı
Histopatolojik İnceleme:
- Lenf düğümü biyopsisi
- Morfolojik değerlendirme
- İmmünohistokimya (IHC) belirteçleri: CD20, CD79a, PAX5
- Ekstra belirteçler: BCL6, MUM1
Moleküler ve Genetik Çalışmalar:
- FISH (Floresan İn Situ Hibridizasyon)
- PCR (Polimeraz Zincir Reaksiyonu)
- NGS (Yeni Nesil Dizileme)
Görüntüleme Çalışmaları:
- Bilgisayarlı Tomografi (BT)
- Pozitron Emisyon Tomografisi (PET)
Laboratuvar Testleri:
- Tam kan sayımı (TKS)
- Laktat Dehidrogenaz (LDH) seviyeleri
- Hepatit ve HIV serolojileri
Kemik İliği Biyopsisi:
- Kemik iliği tutulumu değerlendirmesi
Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) Analizi:
- Merkezi sinir sistemi belirtileri mevcutsa
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Nasıl Tedavi Edilir?
Difüz Büyük B-Hücreli Lenfoma (DBBHL) agresif bir seyir gösteren non-Hodgkin lenfoma türlerinden biridir ve hızlı ilerleyişi nedeniyle etkili tedavi gerektirir. Tedavi yöntemleri arasında kemoterapi hedefe yönelik tedaviler, radyasyon tedavisi, kök hücre nakli ve CAR T-hücre tedavisi bulunmaktadır.
Tedavi yöntemleri:
Kemoterapi:
R-CHOP şeması: rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon
Hedefe Yönelik Tedaviler
Polatuzumab vedotin: CD79b’yi hedefler
Epcoritamab: CD3 ve CD20’yi hedefleyen bispektrumlu antikor
Odronextamab: CD20 ve CD3’ü hedefleyen bispektrumlu antikor
Radyasyon Tedavisi:
- Lokalize DBBHL vakalarında, kemoterapi ile birlikte uygulanır
Kök Hücre Nakli:
- Yüksek doz kemoterapi sonrası otolog kök hücre nakli
CAR T-Hücre Tedavisi:
- Modifiye edilmiş T hücreleri ile dirençli DBBHL hücrelerinin hedeflenmesi
DBBHL’nin tedavisinde kullanılan R-CHOP birçok hastada remisyon sağlarken nüks veya dirençli vakalarda farklı tedavi yöntemlerine geçiş yapılmaktadır. Örneğin Polatuzumab vedotin gibi hedefe yönelik tedaviler belirli proteinleri hedefleyerek lenfoma hücrelerini yok etmeyi amaçlar ve kemoterapiye dirençli vakalarda etkin bir alternatif olarak kabul edilir. Epcoritamab ve Odronextamab ise yeni nesil tedavi seçenekleri olarak dikkat çeker özellikle moleküler açıdan hedefe yönelik tedavi imkânları sağlar.
Son dönemde CAR T-hücre tedavileri özellikle nüks eden ve tedaviye dirençli DBBHL vakaları için umut verici bir gelişme olarak kabul görmektedir. Ayrıca Pfizer tarafından 2024’te yapılan çalışmalarda Adcetris, lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, sağkalım oranlarını iyileştiren sonuçlar sunmuştur. Bu tedavi seçenekleri hastaların sağkalım süresini artırma ve yaşam kalitesini yükseltme açısından önem taşır.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfomanın Komplikasyonları Nelerdir?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBBHL) hastalarında gelişen bazı komplikasyonlar hastalığın seyrini olumsuz etkileyebilir ve tedavi süreçlerini zorlaştırabilir. Bu komplikasyonlar hastaların yaşam kalitesini düşürebilir ve sağkalım oranlarını etkileyebilir. DBBHL’nin komplikasyonları arasında bağışıklık sisteminde meydana gelen bozukluklar enfeksiyon riski artışı ve bazı organlarda hasar bulunur. Özellikle bağışıklık sisteminin zayıflaması nedeniyle enfeksiyonlara karşı duyarlılık yükselir. Tedavi sürecindeki bazı yan etkiler de komplikasyonlara yol açabilir.
Bağışıklık Sisteminde Bozulmalar:
- Artan enfeksiyon riski
- Otoimmün hastalık gelişimi
- İmmün yanıtın zayıflaması
Organ Fonksiyon Bozuklukları:
- Böbrek yetmezliği
- Karaciğer hasarı
- Akciğer problemleri
Tedaviye Bağlı Yan Etkiler:
- Kemoterapi kaynaklı saç dökülmesi, mide bulantısı, kusma
- Radyoterapi nedeniyle ciltte hassasiyet ve yaralar
- Bağışıklık baskılanmasına bağlı yan etkiler
Psikolojik Komplikasyonlar:
- Anksiyete ve depresyon riski
- Stres ve uyku problemleri
- Sosyal izolasyon
Diğer Risk Faktörleri:
- Anemi ve kanama eğiliminde artış
- Kemik sağlığı sorunları (osteoporoz)
- Kalp-damar problemleri
DBBHL’nin tedavi süreci zorlu ve uzun olabilir bu süreçte hasta güçlü bir destek sistemi ve multidisipliner bir tedavi yaklaşımı ile desteklenmelidir. Bu şekilde komplikasyonların yönetilmesi ve tedavi sonuçlarının iyileştirilmesi sağlanabilir.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılabilir?
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma (DBBHL) tedavisi hastalığın hızla ilerleme potansiyeli taşıması nedeniyle tanı konulur konulmaz başlatılmalıdır. DBBHL’nin teşhisi kesinleştiğinde acil tedavi gereklidir aksi takdirde hastalık kısa sürede şiddetlenebilir. Tedavinin ilk aşaması olan R-CHOP rejimi birçok hastada başarı ile uygulanmaktadır. Bu tedavi 21 günde bir uygulanır ve genellikle altı döngü sürer.
Yaşlı hastalar için tedavi kararları ek hastalıklar ve genel sağlık durumu dikkate alınarak verilmelidir. Standart R-CHOP rejimi bu yaş grubunda doz ayarlamaları gerektirebilir. Ayrıca nüks veya dirençli DBBHL vakalarında, GDP, DHAP veya ICE gibi farklı kurtarma kemoterapisi seçenekleri mevcuttur. Bu tedavi protokolleri genellikle yüksek doz kemoterapi ile desteklenir ve uygun hastalarda otolog kök hücre transplantasyonu ile tamamlanır.
Transplantasyon için uygun olmayan veya birden fazla tedaviye yanıt vermeyen hastalarda hedefe yönelik tedaviler ve CAR T-hücre tedavileri umut vaat etmektedir. Polatuzumab vedotin, tafasitamab, lenalidomid gibi ilaçlar ve axicabtagene ciloleucel gibi CAR T-hücre tedavileri bu tür hastalarda olumlu sonuçlar göstermektedir.
Merkezi sinir sistemine yayılım gösteren DBBHL vakalarında ise tedavi protokolleri farklıdır; bu hastalarda yüksek doz metotreksat kullanımı öncelikli olarak tercih edilirken gerektiğinde radyoterapi seçenekleri de değerlendirilir.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Tedavisi Ne Zaman Yapılamaz?
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DLBCL) tedavisinde kullanılan R-CHOP şeması bazı özel durumlarda uygulanamayabilir. Bu tür durumlarda hastanın mevcut sağlık sorunları ve tedaviye yanıt durumu göz önünde bulundurularak alternatif tedavi yaklaşımlarına başvurmak gerekebilir. Aşağıda DLBCL tedavisinin uygulanmasını zorlaştıran başlıca faktörler sıralanmıştır:
- Kalp sorunları
- İleri yaş ve fiziksel zayıflık
- Karaciğer yetmezliği
- Böbrek yetmezliği
- Sinir sistemi sorunları
- Enfeksiyonlar ve bağışıklık baskısı
- Alerjik reaksiyon riski
Bu faktörler göz önüne alınarak hastaya özgü tedavi planlaması yapılması hayati önem taşır. Özellikle kalp veya karaciğer gibi kritik organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar için R-CHOP’un bazı bileşenlerinin yerini alacak ilaçlar tercih edilebilir. Ayrıca rituksimab gibi bağışıklık baskılayıcıların enfeksiyon riskini artırabileceği unutulmamalıdır. Standart tedavi mümkün olmadığında ise bispesifik antikorlar, antikor-ilaç konjugatları veya immünomodülatör ajanlar gibi kemoterapi dışı seçenekler değerlendirilebilir.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma İyileşme Süreci Nasıldır?
DLBCL tedavi sonrası iyileşme süreci uygulanan tedavi türüne göre farklılık gösterir. Kemoterapi ve immünoterapiden sonra iyileşme tedavi yan etkilerinin yönetilmesine ve hastalığın remisyonda olup olmadığının izlenmesine odaklanır. R-CHOP tedavi şemasının ardından hastalar yorgunluk bulantı ve enfeksiyon riskinde artış gibi yan etkilerle karşılaşabilir. Enerji seviyelerinin normale dönmesi haftalar sürebilir.
Hematopoietik kök hücre nakli (HSKT) sonrası iyileşme süreci ise bağışıklık sisteminin yeniden oluşumunu içerir ve daha uzun sürer. Bu süreçte hastalar enfeksiyon riskine karşı hassastır ve greft-versus-konukçu hastalığı gibi komplikasyonlarla karşılaşabilir. Bağışıklığın yeniden kazanılması aylar veya yıllar sürebilir.
Cerrahi müdahale yalnızca tanısal biyopsi veya komplikasyon yönetimi için yapıldığında iyileşme süreci uygulanan işlemin büyüklüğüne bağlıdır. Lenf nodu biyopsisi gibi küçük işlemler genellikle kısa sürede iyileşirken daha kapsamlı cerrahiler daha uzun sürede toparlanmayı gerektirir.
Tedavi sonrası düzenli kontrol ve izlem hastalığın nüks etme olasılığını azaltmada önemlidir. Fiziksel terapi ve psikolojik destek tedavi kaynaklı işlevsel ve zihinsel etkilerin üstesinden gelmeye yardımcı olur. Sağlıklı beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleri de iyileşme sürecine olumlu katkıda bulunur.
Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma Nasıl Önlenir?
Difüz Büyük B Hücreli Lenfoma (DBHL) B lenfositlerinden kaynaklanır ve agresif ilerleyen bir non-Hodgkin lenfoma türüdür. Kesin bir koruyucu yöntem belirlenememiş olsa da bazı risk faktörlerinin yönetimi hastalığın gelişme riskini azaltmada etkili olabilir:
- Epstein-Barr virüsü EBV
- Hepatit C virüsü HCV
- HIV/AIDS hastalığı
- Organ nakli sonrası bağışıklık baskılayıcı tedaviler
- Pestisit ve herbisit gibi kimyasallar
- Düzensiz beslenme alışkanlıkları
- Düşük fiziksel aktivite
Bu faktörlerin kontrol altında tutulması DBHL gibi lenfomaların gelişim riskini azaltmaya katkı sağlayabilir. Ayrıca dövme yaptırma alışkanlığının da DBHL riskini artırabileceğine dair bulgular vardır. İsveç’te yapılan bir çalışmaya göre dövme mürekkebine karşı vücudun bağışıklık tepkisi mürekkep partiküllerinin lenf düğümlerine taşınmasına yol açarak lenfoma gelişimini tetikleyebilir. Ancak bu durum daha fazla araştırma gerektirir ve kesin bir ilişki kurulmuş değildir.
Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi (İngilizce Tıp) mezunudur. İç Hastalıkları uzmanlık eğitimini ve ardından Hematoloji yan dal uzmanlığını Mersin Üniversitesi’nde tamamlamıştır. Eğitim sürecinde MD Anderson Cancer Center’da Moleküler Biyoloji ve Genetik alanında çalışmalar yapmış ve Weill Cornell Medicine, New York’ta Kemik İliği Nakli ve Hücresel Tedavi Ünitesi’nde görev almıştır. Türkiye’de Mersin Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Hastanesi Hematoloji ve Kemik İliği Nakil Ünitesi’nde hematoloji uzmanı olarak çalışmıştır. Temmuz 2023’ten itibaren Mersin’de VM Medical Park Hastanesi’nde hasta kabul etmektedir.
