Esansiyel trombositoz anormal derecede yüksek trombosit üretimi ile karakterize edilen kronik bir miyeloproliferatif bozukluktur. Genellikle JAK2 V617F gibi somatik mutasyonlara bağlı olarak gelişir.

Ayrıca hastaların yaklaşık yarısında bu mutasyon gözlemlenir. Bununla birlikte bu durum tromboz riskini artırır ve nadiren de olsa kanamalara neden olabilir. Özellikle trombosit sayısının 1.000.000/µL’yi aşması ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Diğer hastalıklara dönüşme riski düşük olsa da dikkatli izleme gerektirir. Teşhis ise diğer olası nedenlerin dışlanması ve kemik iliğinde görülen belirgin değişiklikler ile konur.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

Esansiyel Trombositoz Nedir?

Esansiyel trombositoz miyeloproliferatif neoplazmlar arasında yer alan ve trombosit sayısının aşırı artışı ile karakterize bir hastalıktır. Hastaların büyük çoğunluğunda JAK2, CALR veya MPL mutasyonları tespit edilmektedir. Bu mutasyonlar hastalığın patogenezinde önemli bir rol oynar. Ayrıca hastalığın tanısı kemik iliğinde megakaryositik hiperplazi ile birlikte trombosit sayısının 450.000/µL’nin üzerinde olması ile konur.

Esansiyel trombositoz diğer miyeloproliferatif hastalıklarla ortak genetik özellikler paylaşsa da tromboz ve kanama riskleri açısından özel bir dikkat gerektirir. Bununla birlikte hastalarda nadiren de olsa miyelofibroz veya lösemiye dönüşüm görülebilir. Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımına göre klonal bir bozukluktur ve reaktif nedenlerden ayırt edilmelidir.

Esansiyel Trombositozun Nedenleri Nelerdir?

Esansiyel trombositozun temel nedeni belirli genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu hematopoetik hücrelerin aşırı üretimidir. Bu mutasyonlar genellikle JAK2, CALR ve MPL genlerinde görülür. Bu genler hastalığın gelişiminde kilit rol oynadıkları için “sürücü mutasyonlar” olarak adlandırılır. Yetişkin hastaların büyük bir kısmında bu mutasyonlar tespit edilirken bazı çocuklarda moleküler üçlü vahşi tip durumu görülür.

JAK2V617F mutasyonu esansiyel trombositoz hastalarının yarısından fazlasında bulunur ve hastalığın gelişiminde önemli bir rol oynar. Homozigot JAK2 mutasyonları ise daha ciddi komplikasyonlarla ilişkilidir. Bunun yanında JAK2 ekson 12 alt tipi nadir görülen bir mutasyon çeşididir. Ayrıca bu mutasyonlar özellikle heparin kaynaklı trombositopeni gibi komplikasyonlara neden olabilir.

CALR mutasyonu ise ETT hastalarının dörtte birinden fazlasında saptanır ve genç hastalarda daha yaygın görülür. Genellikle daha yüksek trombosit sayılarıyla ilişkilidir fakat tromboz oranı daha düşüktür.

MPL mutasyonları ise hastaların yaklaşık %4 ila %5’inde bulunur. Bu mutasyonlar özellikle ekson 10 bölgesinde yoğunlaşır ve lösemik dönüşümle ilişkilidir.

Bunların yanında diğer olumsuz mutasyonlar ve varyantlar da esansiyel trombositozda görülebilir. Örneğin:

• SH2B3, SF361, U2AF1
• TP53, IDH2, E2H2
• 20q- ve (-Y) mutasyonları

Esansiyel Trombositoz Ne Kadar Yaygındır?

Esansiyel trombositoz miyeloproliferatif neoplazmlar arasında en sık görülen tür olarak kabul edilir. Her yıl 100.000 kişide yaklaşık 1.0 ila 2.5 kişi bu hastalığa yakalanır. Ayrıca 2008 ve 2010 yılları arasında yapılan çalışmalarda prevalansın 100.000’de 38 ila 57 arasında olduğu belirtilmiştir. Esansiyel trombositozun kadınlarda daha yaygın olduğu bildirilmiştir. Yaş ilerledikçe bu hastalığın görülme sıklığı da artar.

Genellikle 50 ila 60 yaşlarındaki bireylerde teşhis edilir. Bununla birlikte yeni doğanlar ve düşük doğum ağırlıklı bebekler yüksek trombosit seviyeleri gösterebilir. Bu durumda bu yaş grubunda 600.000/mikrolitreden yüksek trombosit sayımları normal kabul edilir. Dolayısıyla hastalık farklı yaş gruplarında değişik özellikler gösterebilir.

Esansiyel Trombositoz Sırasında Neler Olur?

Esansiyel trombositozda mutasyona uğrayan genler belirli işlevlerde bozulmalar yaratarak miyeloproliferatif etkiler oluşturur. Özellikle JAK2 CALR ve MPL genlerindeki mutasyonlar hastalığın temelinde yer alır. JAK2 V617F mutasyonu hücre içi sinyal yollarının kontrolsüz aktivasyonuna neden olarak kan hücrelerinin aşırı üretimini tetikler. Bu mutasyon hematopoezin önemli bileşenlerinden olan eritropoietin ve trombopoietin gibi sitokinlerin yolaklarını etkiler. Sonuç olarak kan hücrelerinin üretimi artar ve özellikle trombositlerde anormal yükselmelere neden olur.

CALR mutasyonu ise amino asit okuma çerçevesindeki değişikliklerden kaynaklanır. Bu mutasyon hücresel çoğalma ve apoptoz gibi süreçleri etkileyerek yeni bir C terminali oluşturur. Bu durum hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına ve anormal trombosit üretimine yol açar. Ayrıca CALR mutasyonu da JAK2 mutasyonu gibi trombositozun altında yatan nedenlerden biridir.

Öte yandan MPL genindeki mutasyon trombopoietin reseptörü üzerinde değişiklikler yaparak trombosit üretimini artırır. Bu mutasyondan etkilenen hastaların sayısı daha az olsa da hastalığın seyrinde önemli bir rol oynar.

Aşırı trombositozun neden olduğu komplikasyonlar şunlardır:

• İç organlarda anormal pıhtılaşma (tromboz)
• Edinilmiş von Willebrand hastalığı ile ilişkili kanama riskleri
• Von Willebrand faktörünün yetersizliği nedeniyle pıhtılaşma bozuklukları
• Trombositozun sitoredüksiyon ile kontrol altına alınması gerekliliği

Esansiyel Trombositozun Belirtileri Nelerdir?

Esansiyel trombositoz hastalarında semptomlar oldukça çeşitlidir ve bazı hastalar asemptomatik olabilir. Asemptomatik bireylerde bu durum genellikle rutin kan testlerinde tespit edilir. Bununla birlikte semptomatik hastalarda en yaygın belirtiler arasında yorgunluk uykusuzluk ve migren yer alır. Aynı zamanda baş ağrısı ve baş dönmesi gibi semptomlar da sıkça görülür.

Hastalığın bir diğer belirgin özelliği ise karaciğer ven trombozu ve buna bağlı tromboz gelişimidir. Ayrıca hastalar eritromelalji geçici iskemik atak ve kolay morarma gibi belirtilerle de karşılaşabilirler. Fiziksel bulgular arasında en yaygın olanı hafif dalak büyümesidir ve bu bulgu diğer miyeloproliferatif neoplazmlara göre daha hafif seyreder.

Esansiyel Trombositoz Nasıl Teşhis Edilir?

Esansiyel trombositozun (ET) teşhisi hastanın trombosit sayısı kemik iliği biyopsisi ve genetik testler gibi çeşitli değerlendirmeleri içerir. İlk olarak hastanın trombosit sayısının 450.000/mikrolitre üzerinde olup olmadığı belirlenir. Bu yüksek trombosit seviyesi teşhis için önemli bir kriterdir. Ayrıca kemik iliği biyopsisi yapılır ve megakaryositlerin sayısında artış olup olmadığı kontrol edilir. Bu hücrelerin genişlemiş ve olgunlaşmış halde bulunması hastalığın teşhisi için belirleyici bir bulgudur.

Teşhisin bir diğer önemli unsuru ise genetik testlerdir. Hastanın JAK2, CALR veya MPL mutasyonlarına sahip olup olmadığı araştırılır. Bu gen mutasyonları miyeloproliferatif neoplazmlar için tanı koymada kritik rol oynar. Genetik test sonuçları hastalığın fenotipini ve prognozunu belirlemede yardımcı olur. Özellikle JAK2 V617F mutasyonunun varlığı esansiyel trombositoz tanısını kuvvetlendirir ve hastaların yarısından fazlasında bu mutasyon görülür.

Ayrıca teşhiste trombositozun diğer nedenlerinin dışlanması da büyük önem taşır. Bu nedenle reaktif trombositoz gibi diğer olasılıklar incelenir. Akut faz reaktanlarının yüksekliği veya demir eksikliği reaktif trombositoza işaret edebilir. Bu nedenle CRP veya ESR gibi inflamatuar belirteçler ile bir demir paneli de değerlendirilir. Eğer bu değerler normal değilse trombositozun reaktif nedenlerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı sorgulanır.

Teşhis sürecinde dikkate alınan kriterler şunlardır:

• Trombosit sayısının 450.000/mikrolitre üzerinde olması
• Kemik iliği biyopsisinde megakaryosit proliferasyonu ve sayısında artış
• JAK2, CALR veya MPL mutasyonlarının varlığı
• Diğer miyeloid neoplazmların dışlanması

Bu aşamalardan geçildikten sonra, esansiyel trombositoz tanısı kesinleşir ve tedavi süreci planlanır.

Esansiyel Trombositoz Nasıl Tedavi Edilir?

Esansiyel trombositozun tedavisi hastanın trombotik ve hemorajik komplikasyonlar açısından düşük veya yüksek riskli olup olmadığına bağlıdır. Bu nedenle tedavi stratejileri her hasta için risk düzeyine göre belirlenir. Tedavinin temel amacı tromboz ve kanama gibi ciddi komplikasyonları önlemektir. Özellikle 60 yaşın üstündeki hastalar ve daha önce tromboz geçirmiş kişiler yüksek risk grubuna girer. Buna karşılık düşük riskli hastalar genellikle 60 yaşın altındaki genç ve tromboz öyküsü olmayan bireylerdir.

Düşük riskli hastalar için aspirin tedavisi ciddi bir kontrendikasyon olmadığı sürece ilk tercih olarak önerilir. Aspirin trombositlerin pıhtılaşma eğilimini azaltarak tromboz riskini minimize etmeye yardımcı olur. Ancak trombosit sayısı 1.000.000/µL’nin üstüne çıktığında olası von Willebrand sendromu ihtimaline karşı dikkatli bir değerlendirme yapılması gerekir. Eğer kanama belirtileri veya von Willebrand parametrelerinde anormallikler varsa aspirin tedavisi uygulanmamalıdır.

Yüksek riskli hastalarda ise aspirin ile birlikte sitoredüktif tedavi tercih edilir. Sitoredüktif tedavi vücutta aşırı trombosit üretimini baskılamak amacıyla kullanılır. Bu tedavi yönteminde en yaygın kullanılan ilaç hidroksiüredir. Hidroksiüre trombositlerin yanı sıra lökosit sayısını da azaltarak tromboz ve miyelofibroz gibi komplikasyonların gelişme riskini azaltır. Ayrıca ikinci seçenek olarak anagrelid kullanılır. Anagrelid megakaryositlerin farklılaşmasını ve trombosit üretimini baskılayarak trombosit sayısını kontrol altına alır.

Gebelik durumu ise tedavi stratejisini farklılaştırır. Esansiyel trombositozlu hamile hastalarda düşük doz aspirin ve düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) bir arada kullanılır. Bu tedavi tromboz riskini azaltmayı amaçlar. Ancak kanama durumunda heparin tedavisi kesilmelidir. Gebelik süresince trombosit sayısı aşırı yüksekse trombositferez bir seçenek olarak değerlendirilir. Hidroksiüre ve anagrelid fetüse zarar verebileceğinden gebelerde kullanılması önerilmez.

Düşük riskli hastalar için:

• Aspirin (eğer kontrendikasyon yoksa)
• Trombosit sayısı 1.000.000/µL’nin üzerindeyse von Willebrand sendromu değerlendirilmelidir.

Yüksek riskli hastalar için:

• Aspirin ile sitoredüktif tedavi
• Hidroksiüre birinci tercih, anagrelid ise ikinci sıradadır.

Esansiyel Trombositozun Komplikasyonları Nelerdir?

Esansiyel trombositozun en yaygın komplikasyonu trombozdur. Tromboz vasküler sistemde pıhtı oluşumuna yol açarak ciddi sağlık sorunlarına neden olabilir. Özellikle beyin kalp ve karaciğer damarlarında görülen pıhtılar şu problemlere yol açabilir:

• Beyin damarlarında: Geçici iskemik atak veya inme riski artar.
• Kalp damarlarında: Akut koroner sendroma sebep olabilir.
• Karaciğer damarlarında: Budd-Chiari sendromu gelişebilir.

Trombozun yanında kanamalar da önemli komplikasyonlar arasında yer alır. Bununla birlikte 60 yaş üstü bireyler ve tromboz öyküsü olanlarda trombotik olaylar daha sık görülmektedir. Çocuklarda ise hem tromboz hem de hemoraji vakalarının daha az olduğu bildirilmiştir. Ayrıca lösemik dönüşüm erişkinlerde daha yüksek oranlarda gözlemlenmiştir. Esansiyel trombositoz gebelik komplikasyonlarına da neden olabilir ve bu komplikasyonlar arasında şunlar sayılabilir:

• Eklampsi
• Plasental abrupsiyon
• İntrauterin gelişme geriliği
• Ölü doğum

Esansiyel Trombositoz Tedavisi Olanların Yorumları

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu'nun hasta yorumları için Google Maps'e göz atabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Esansiyel trombositozun komplikasyonları nelerdir?

Esansiyel trombositoz (ET), yüksek trombosit sayılarıyla karakterize kronik bir miyeloproliferatif hastalıktır ve çeşitli komplikasyonlara yol açabilir. Hastaların yaklaşık %60’ında JAK2V617F mutasyonu, %20-25’inde CALR mutasyonu ve %5’inde MPL mutasyonu görülür. Trombotik olaylar önemli bir risk faktörüdür; arteriyel tromboz hastaların %10-29’unda, venöz tromboz ise hasta-yıl başına %1,9-3 oranında ortaya çıkar. Arteriyel olaylar venöz olaylardan üç kat daha yaygındır; arteriyel vakaların %55-56’sı serebrovasküler olay, %22-31’i koroner olay, %13-22’si ise periferik arter olaylarıdır. Mikrodamar komplikasyonları, özellikle eritromelalji, hastaların %10-40’ını etkiler. Kanama komplikasyonları tanı sırasında %4-63 oranında ve takip sürecinde %8-14 oranında görülür. ET, daha agresif hastalıklara dönüşebilir; 10-15 yıl içinde akut miyeloid lösemiye dönüşme riski %0,7-3, miyelofibroza ilerleme riski ise %3,9-5’tir. Komplikasyon risk faktörleri arasında 60 yaş üstü olmak, tromboz öyküsü ve hipertansiyon, diyabet, sigara gibi kardiyovasküler risk faktörleri bulunur.

Yüksek trombosit sayısı nasıl düşürülür?

Esansiyel trombositozda (ET) yüksek trombosit seviyeleri, trombotik ve kanama komplikasyonlarını azaltmak için yönetilir. Tedavi stratejileri yaş, tromboz geçmişi ve kardiyovasküler risk faktörlerine göre belirlenir. Düşük riskli hastalarda trombosit agregasyonunu azaltmak için düşük doz aspirin kullanılabilir. Yüksek riskli hastalarda ise trombosit seviyelerini düşürmek için sitoredüktif tedavi gerekir. Hidroksiüre, trombosit seviyelerini ve trombotik olayları etkili bir şekilde düşürdüğü için birinci basamak tedavi olarak yaygın şekilde kullanılır. Pegile interferon-alfa gibi interferon türevleri, özellikle daha genç hastalar ve gebelikte güvenli profili nedeniyle tercih edilir. Anagrelid, diğer tedavilere toleransı olmayan hastalarda trombosit üretimini spesifik olarak azaltır. Çok yüksek trombosit seviyeleri veya akut trombotik durumlarda tromboferez, trombosit sayısını hızla azaltmak için kullanılabilir. ET’nin yönetiminde düzenli takip ve bireyselleştirilmiş tedavi planları hayati önemdedir.

Hastalığın takip ve kontrolü için hangi testler yapılmalıdır?

Esansiyel trombositozun (ET) izlenmesi ve yönetiminde kullanılan testler şunlardır: Tam Kan Sayımı (TKS): Düzenli TKS testleri, trombosit seviyelerini değerlendirir ve kırmızı ile beyaz kan hücrelerindeki anormallikleri tespit eder. Periferik Kan Yayması: Kan hücrelerinin morfolojisini değerlendirmek için trombosit boyut ve şekil anomalileri incelenir. Kemik İliği Biyopsisi: Kemik iliği hücreselliği ve megakaryosit morfolojisi analiz edilerek ET tanısı doğrulanır ve hastalığın ilerlemesi izlenir. Genetik Testler: JAK2, CALR ve MPL gibi genlerdeki mutasyonlar tespit edilerek tanı ve risk sınıflandırması yapılır. Görüntüleme Çalışmaları: Ultrason taramaları, ET ile ilişkili olabilecek splenomegali (dalak büyümesi) durumunu değerlendirmek için kullanılır. Bu testler, ET’nin etkili bir şekilde yönetilmesi ve komplikasyonların önlenmesi için düzenli olarak yapılmalıdır.

Esansiyel trombositoz hamilelik sürecini nasıl etkiler?

Esansiyel trombositoz (ET), hamilelik sonuçlarını önemli ölçüde etkileyebilir; canlı doğum oranı yaklaşık %64 iken düşük oranı %28’dir. Anne adaylarında preeklampsi ve plasental dekolman gibi komplikasyonlar %9 oranında görülürken, intrauterin büyüme geriliği ve ölü doğum gibi fetal komplikasyonlar %40 oranındadır. JAK2 V617F mutasyonu taşıyan hastalarda gebelik komplikasyonu riski daha yüksektir; JAK2 pozitif hastalarda bu risk, negatif olanlara kıyasla 2 kat daha fazladır. Trombotik olaylarda ise ET’li hamilelerde gebelik sırasında venöz tromboembolizm (VTE) riski %1,3, doğum sonrası ise %4,4 olarak belirlenmiştir. Düşük doz aspirin ve interferon-alfa gibi sitoredüktif tedaviler, gebelik sonuçlarını iyileştirmek için kullanılmakta ve düşük doz aspirinin canlı doğum oranını artırdığı, tedavi edilenlerde %74’e, tedavi edilmeyenlerde %55’e ulaştığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, düşük oranlarını azaltma konusundaki etkisi tartışmalıdır. Pegile interferon alfa-2a tedavisinde ise küçük bir vaka serisinde canlı doğum oranı %90, düşük oranı %10 olarak rapor edilmiştir. Doğru yönetimle ET’li hamileliklerde olumlu sonuçlar elde edilebilir.

Kan pıhtılaşma riskini azaltmak için hangi ilaçlar kullanılır?

Esansiyel trombositozda kan pıhtısı riskini azaltmak için düşük doz aspirin genellikle trombositlerin birikmesini önlemek amacıyla reçete edilir. Yüksek riskli hastalarda ise trombosit seviyelerini düşürmek ve pıhtılaşma riskini daha da azaltmak için hidroksiüre, anagrelid veya interferon alfa gibi sitoredüktif tedaviler kullanılır.