Polisitemi vera (PV) klonal bir miyeloproliferatif neoplazm olarak JAK2 geni mutasyonlarına bağlı gelişir. Bu hastalık kırmızı kan hücrelerinin aşırı üretimiyle kan viskozitesini artırır ve tromboz riskini yükseltir. Bu nedenle hastalar trombotik olay geçmişlerine ve yaşlarına göre düşük veya yüksek riskli olarak sınıflandırılır.

Tedavi stratejileri genellikle flebotomi düşük doz aspirin hidroksiüre ve interferonları içerir. Ancak ropeginterferon ve histon deasetilaz inhibitörleri gibi yeni tedavi yaklaşımları hastalığın ilerlemesini kontrol etme konusunda araştırılmaktadır. Dolayısıyla bu hastalık üzerinde yeni tedavi seçenekleri sürekli gelişmektedir.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

Polisitemi Vera Nedir?

Polisitemi vera (PV) miyeloproliferatif bir hastalık olup kırmızı kan hücrelerinin kontrolsüz üretimini içerir. Bu durum kanın viskozitesinde artışa ve yüksek kırmızı kan hücresi kütlesine neden olur. Ayrıca polisitemi vera genellikle beyaz kan hücreleri ve trombositlerin üretiminde de artışa yol açar. Bu hücrelerin aşırı üretimi kemik iliğindeki anormal bir hematopoietik hücre klonundan kaynaklanır.

Hastalığın patofizyolojisi büyüme faktörlerine karşı artan duyarlılık ile karakterizedir. Sonuç olarak baş ağrısı, baş dönmesi ve tromboz gibi semptomlar kanın yoğunlaşmasından kaynaklanır. Polisitemi vera uygun şekilde tedavi edilmediğinde trombotik olay riskini artırabilir ve hastaların yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilir.

Polisitemi Veranın Nedenleri Nelerdir?

Polisitemi vera (PV) hastalığının etiyolojisi anormal klonal hücre proliferasyonu ile ilişkilidir. Bu durum büyüme faktörlerine verilen hatalı sinyallerin neden olduğu bir defekt sonucu ortaya çıkar. PV hastalarının çoğunda Janus kinaz-2 (JAK2) geninde meydana gelen mutasyonlar hücre içi sinyalleşme süreçlerinde bozukluklara yol açar.

PV vakalarının yaklaşık %90’ında JAK2 mutasyonu tespit edilmiştir. Ayrıca sitogenetik anormallikler tanı anında hastaların %20’sinde gözlenirken bu oran hastalığın uzun süreli takibinde önemli ölçüde artar. Hematopoietik progenitör hücrelerdeki karyotip anormallikleri ise PV hastalarının %34’ünde görülür. Bu durum zamanla ilerleyerek hastalığın seyrini olumsuz etkileyebilir ve tedavi sürecini zorlaştırabilir.

Polisitemi Vera Ne Kadar Yaygındır?

Polisitemi vera (PV) her etnik grupta görülebilir ve cinsiyet ayrımı yapmadan herkesi etkileyebilir. Ancak erkeklerde kadınlara kıyasla biraz daha fazla vaka rapor edilmektedir. Bu hastalık her yaşta ortaya çıkabilmesine rağmen ortalama tanı yaşı genellikle 60 civarındadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde PV her milyon kişiden 0,6 ila 1,6’sını etkileyen nadir bir hastalıktır.

Ayrıca Japonya’da Amerika ve Avrupa’ya kıyasla daha düşük bir sıklıkla karşılaşılmaktadır. Dolayısıyla PV farklı coğrafi bölgelerde ve nüfus gruplarında değişen oranlarda yaygınlık gösterebilmektedir. Sonuç olarak bu hastalığın görülme sıklığı bulunduğu bölgeye ve popülasyona bağlı olarak değişkenlik göstermektedir.

Polisitemi Vera Sırasında Neler Olur?

Polisitemi vera (PV) sırasında hastaların kemik iliği hem normal kök hücreleri hem de anormal klonal kök hücreleri içerir. Bu anormal hücreler normal hücrelerin büyümesini baskılar ve kontrolsüz bir şekilde çoğalır. Bunun sonucunda panmiyelosis yani kan hücrelerinin aşırı üretimi gerçekleşir. JAK2V617F mutasyonu PV’ye yol açan başlıca genetik bozukluklardan biridir. Bu mutasyon sürekli aktif sitokin reseptörlerine neden olur ve kan hücrelerinin düzensiz üretimini tetikler.

PV hastalarında görülen bu süreçler şu komplikasyonlara yol açabilir:

• Kırmızı kan hücrelerinin artışı ile birlikte kanın viskozitesinde yükselme.
• Trombositlerin aşırı üretimi sonucunda tromboz riskinin artması.
• Kanama bozuklukları ve buna bağlı komplikasyonlar.

Polisitemi Vera Belirtileri Nelerdir?

Polisitemi vera (PV) belirtileri genellikle artan kan viskozitesi ve trombozla ilişkilidir. Bu durum vücuttaki oksijen taşıma kapasitesini etkileyerek çeşitli fiziksel şikayetlere neden olur. Hastalar sıklıkla yorgunluk baş ağrısı baş dönmesi ve kulak çınlaması gibi semptomlar yaşarlar. Ayrıca görme değişiklikleri ve uykusuzluk da yaygındır. Bazı hastalarda bacaklarda ağrılı kramp benzeri şikayetler kaşıntı ve mide problemleri gözlenebilir.

Sık görülen belirtiler şunlardır:

• Yorgunluk
• Baş ağrısı ve baş dönmesi
• Kulak çınlaması
• Görme problemleri
• Uyku bozuklukları
• Kaşıntı, özellikle sıcak su teması sonrası
• Karın bölgesinde rahatsızlık
• Erken doyma hissi

PV hastalarının %40’ında suyla temas sonrası ortaya çıkan kaşıntı şikayeti hastalık için tipik bir belirtidir. Bu kaşıntının mast hücrelerinin degranülasyonu sonucu ortaya çıktığı düşünülür. Ayrıca eritromelalji adı verilen ellerde ve ayaklarda yanma hissi ile birlikte eritem de gözlemlenebilir.

Trombotik komplikasyonlar da bu hastalıkta önemli bir risk faktörüdür. Bu komplikasyonlar derin ven trombozu pulmoner emboli ve arteriyel tromboz şeklinde kendini gösterebilir. Kanama komplikasyonları daha nadir görülse de burun kanaması diş eti kanaması ve gastrointestinal kanamalar da hastalarda gözlemlenebilir.

Fizik muayenede yüz ve avuç içlerinde kızarma konjunktival enjeksiyon ve cilt tahrişi görülebilir. Ayrıca splenomegali ve hepatomegali gibi organ büyümeleri sıklıkla bu hastalarda tespit edilebilir.

Polisitemi Vera Nasıl Teşhis Edilir?

Polisitemi vera teşhisi Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) 2016 yılında belirlediği kriterlere göre yapılmaktadır. Tanı koyulabilmesi için hastanın belirli kan değerlerinin yanı sıra kemik iliği biyopsisi ve genetik mutasyonların varlığı dikkate alınır.

Teşhis için üç ana ve bir küçük kriter mevcuttur. Üç ana kriterin tamamı veya iki ana ve bir küçük kriter karşılandığında teşhis konabilir. Ana kriterler polisitemi veranın karakteristik özelliklerini belirlemeye yöneliktir.

Ana kriterler:

• Erkeklerde hemoglobin 16,5 g/dL’den fazla veya hematokrit %49’dan fazla; kadınlarda hemoglobin 16 g/dL’den fazla veya hematokrit %48’den fazla
• Kemik iliği biyopsisinde trilineaj büyüme, yani eritroid, granülositik ve megakaryositik proliferasyonun belirgin olması
• JAK2 V617F veya JAK2 ekson 12 mutasyonlarının varlığı

Bu kriterler hastalığın temel belirtilerini ve genetik kökenlerini ortaya koymaktadır.

Küçük kriter:

• Serum eritropoietin seviyesinin normal referans aralığının altında olması

Küçük kriter genellikle polisiteminin ikincil nedenlerini dışlamak amacıyla kullanılır. Ancak tanı sürecinde bu kriterlerin değerlendirilmesi ikincil polisitemi olasılığı dışlandığında geçerli olur. Bu nedenle teşhis sürecinde dikkatli bir değerlendirme yapılması ve diğer olası sebeplerin göz önünde bulundurulması önemlidir.

Polisitemi Vera Nasıl Tedavi Edilir?

Polisitemi vera tedavisinde temel hedef hastalığın komplikasyonlarını önlemek ve semptomları hafifletmektir. Bu nedenle tedavi stratejileri hastanın yaşına trombotik olay öyküsüne ve hematokrit seviyesine göre belirlenir. Özellikle tromboz riski yüksek olan hastalarda dikkatli tedavi uygulanması gereklidir.

60 yaşın altında ve trombotik olay öyküsü olmayan hastalar düşük riskli kabul edilir. Bu gruptaki hastalar için tedavinin ana amacı hematokrit seviyesini kontrol altında tutmaktır. Tedavi sırasında hematokritin %45’in altında tutulması gerekir çünkü bu seviyede tutulan hastalarda kardiyovasküler ve trombotik olay riski önemli ölçüde azalır.

Düşük riskli hastalar için önerilen tedavi seçenekleri şunlardır:

• Flebotomi: Hastanın hematokrit seviyesini %45’in altına indirmek amacıyla düzenli kan alınır. Erkekler haftada 1,5-2 ünite kadınlar ise haftada 0,5 ünite tolere edebilir.
• Düşük doz aspirin: Günde bir veya iki kez düşük doz aspirin (40-100 mg) tromboz riskini azaltmak için kullanılır. Ancak trombosit seviyesi 1 milyon/mikrolitreden fazla olan hastalarda aspirin kullanımı önerilmez çünkü bu durum kanama riskini artırabilir.
• Kardiyovasküler sağlığı optimize etme: Kilo kontrolü, düzenli egzersiz, sigarayı bırakma ve kan basıncını düzenleme önerilir.

60 yaşın üstünde olan ya da tromboz öyküsü bulunan hastalar yüksek riskli grupta yer alır. Yüksek riskli hastalar için tedavi stratejisi düşük riskli hastalarda kullanılan yöntemlere ek olarak sitotoksik tedavi ile desteklenir. Sitotoksik tedavi hastaların kan hücrelerinin kontrol altında tutulmasına yardımcı olur.

Yüksek riskli hastalar için önerilen ek tedavi seçenekleri şunlardır:

• Hidroksiüre (HU): Başlangıç dozu kilogram başına günde 15 mg olarak verilir. Amaç, trombosit seviyesini aşırı nötropeni ya da anemi oluşturmadan 100.000 ila 400.000/mikrolitre aralığında tutmaktır.
• Alternatif tedaviler: Hidroksiüre tedavisine yanıt vermeyen ya da tolerans göstermeyen hastalar için pegile interferon, busulfan, ruxolitinib, anagrelid, pipobroman ya da radyoaktif fosfor gibi alternatif ilaçlar kullanılabilir.
• FDA onaylı JAK inhibitörü (ruxolitinib): Hidroksiüreye yanıt vermeyen veya bu ilacı tolere edemeyen hastalar için 2014 yılında onaylanan bu ilaç tam hematolojik remisyon sağlama potansiyeli taşır.

Ayrıca kaşıntı gibi semptomların yönetiminde de tedavi seçenekleri vardır. Antihistaminikler ya da seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI’lar) kaşıntıyı hafifletmek için kullanılabilir. Bu ilaçlar etkili olmazsa INF-a tedavisi tercih edilebilir.

Toksisite ve Yan Etki Yönetimi Nasıldır?

Polisitemi vera tedavisinde toksisite ve yan etki yönetimi önemlidir. Yaşlı hastalar ve kardiyovasküler hastalığı olanlarda ortostatik etkilerin azaltılması amacıyla flebotomi seanslarında daha az miktarda kan alınmalıdır. Bu durumda kaybedilen sıvının yerine konması için flebotomi sonrası normal salin uygulanabilir.

Ayrıca hastaların yeterince su içmeleri ve ilk 24 saat boyunca yoğun fiziksel aktivitelerden uzak durmaları önerilir. Aspirin kullanımı dikkatle yapılmalıdır çünkü yüksek dozda (günde 100 mg üzerinde) kullanımı kanama riskini artırır. Özellikle 900 mg dozlarda gastrointestinal kanamalar ortaya çıkabilir. Hidroksiüre kullanımı da yan etkilere neden olabilir.

Sitopeni ağız yaraları mide-bağırsak sorunları ve periferik nöropati gibi etkiler gözlemlenebilir. Ancak hidroksiüre tolere edilemezse sitoindirgeyici tedavi alternatif ajanlarla değiştirilmelidir. Özellikle hastaların tolerans durumuna göre tedavi kişiselleştirilmelidir.

Polisitemi Veranın Komplikasyonları Nelerdir?

Polisitemi vera çeşitli ciddi komplikasyonlara yol açabilen bir hastalıktır. Tromboz bu hastalığın en sık görülen komplikasyonlarından biridir ve bu nedenle mevcut tedaviler trombotik riski en aza indirmeyi amaçlar. İlk trombotik olayda hastaya uygun sürede ve dozda antikoagülan tedavi önerilir. Bunun yanı sıra kanama da polisitemi veralı hastalarda görülebilen bir diğer komplikasyondur. Özellikle yüksek doz aspirin veya antikoagülasyon kullanımı bu riski artırabilir.

Polisitemi vera komplikasyonları şunlardır:

• Tromboz
• Hemoraji
• Peptik ülser hastalığı
• Myelofibroz
• Akut lösemi
• Myelodisplastik sendrom (MDS)

Hastalığın ilerlemesiyle birlikte myelofibroz ve sekonder myelofibroz gelişebilir. Ayrıca myelodisplaziye ve akut lösemiye dönüşüm durumu hastalarda kötü bir prognoz yaratır. Bu komplikasyonlar tedavi sürecini daha karmaşık hale getirir ve bu durum hastalığın yönetiminde büyük zorluklar doğurur.

Polisitemi Vera Tedavisi Olanların Yorumları

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu'nun hasta yorumları için Google Maps'e göz atabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Polisitemi vera hastalarında kan yoğunluğunu azaltmak için ne yapılır?

Polisitemi Vera hastalarında kan viskozitesini azaltmak için terapötik flebotomi, hematokrit seviyelerini %45’in altında tutmayı hedefler ve trombotik olay riskini azaltır. Düşük doz aspirin, trombotik riski daha da düşürmek için yaygın olarak reçete edilir. Yüksek riskli hastalarda, hidroksiüre veya interferon-alfa gibi sitoredüktif tedaviler kan hücresi üretimini kontrol etmek amacıyla kullanılır. Ayrıca hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin yönetimi kritik öneme sahiptir. JAK2 inhibitörleri, özellikle ruksolitinib gibi tedaviler, hematokrit seviyelerini kontrol etmede ve flebotomi ihtiyacını azaltmada umut vaat etmektedir. Düzenli izlem ve kişiselleştirilmiş tedavi planları etkili yönetim için gereklidir.

Hastalığın belirtileri günlük yaşamı nasıl etkiler?

Polisitemi Vera (PV) günlük yaşamı önemli ölçüde etkiler; hastaların %13,2’si iş ile ilgili zorluklar, %11,3’ü boş zaman aktivitelerinde kısıtlamalar ve %9,6’sı aile yaşamında aksaklıklar yaşar. Bu durum, yorgunluk, kaşıntı ve dalak büyümesi gibi belirtilerden kaynaklanır. Ayrıca hastaların %30’u gelecekteki durumlarıyla ilgili kaygı duyduklarını belirtir. Ancak dikkatli tıbbi takip ve tedavi ile PV genellikle günlük aktiviteler ve iş yaşamını ciddi şekilde etkilemez.

Tromboz riskini azaltmak için hangi tedaviler uygulanır?

Polisitemi Vera’da (PV) tromboz riskini azaltmak için standart tedaviler arasında hematokrit seviyesinin %45’in altında tutulması için terapötik flebotomi ve düşük doz aspirin kullanımı yer alır. Yüksek riskli hastalarda (60 yaş üzeri veya tromboz öyküsü olanlar) hidroksiüre gibi sitoredüktif tedaviler önerilir. Hidroksiüreye dirençli veya intoleransı olan hastalarda JAK1/JAK2 inhibitörü olan ruksolitinib, hematokrit seviyelerini kontrol etmede ve dalak boyutunu küçültmede etkilidir. Ayrıca hipertansiyon, diyabet ve sigara gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin yönetimi de trombotik olayların en aza indirilmesinde kritik öneme sahiptir.

Polisitemi vera ile yaşam süresini uzatmak mümkün müdür?

Evet, uygun tedaviyle Polisitemi Vera (PV) tanısı alan bireyler genel popülasyonla benzer bir yaşam beklentisine sahip olabilir. Tedavi edilmeyen PV’de geçmişte ortalama yaşam süresi yaklaşık 1,5 yıl iken, modern tedavi yöntemleriyle tanı sonrası yaşam süresi ortalama 20 yıla kadar uzayabilir. 40 yaşından önce teşhis konulan hastalarda bu süre 35 yıla kadar çıkabilir. Ana tedaviler arasında flebotomi, düşük doz aspirin ve sitoredüktif tedaviler bulunur; bu yöntemler trombotik olaylar ve diğer komplikasyon risklerini önemli ölçüde azaltır. Erken teşhis ve düzenli tedavi ile PV hastalarının normal yaşam beklentisine ulaşması mümkündür.

JAK2 mutasyonunun polisitemi vera gelişimindeki rolü nedir?

Polisitemi vera (PV) vakalarının yaklaşık %98’inde JAK2 mutasyonu, özellikle JAK2 V617F, görülür ve bu mutasyon JAK-STAT sinyal yolunu sürekli aktif hale getirerek hematopoetik hücrelerin, özellikle eritrositlerin kontrolsüz çoğalmasına neden olur. JAK2 V617F varyant alel frekansı (VAF), hastalık şiddeti ile ilişkilidir; yüksek VAF değerleri, artmış lökosit sayısı, splenomegali ve tromboz riskinin yanı sıra miyelofibroz veya akut miyeloid lösemiye ilerleme riskinin artışı ile ilişkilidir. PV hastalarının az bir kısmında görülen JAK2 ekzon 12 mutasyonları da benzer mekanizmalarla eritrositoza yol açar.