Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) kemik iliği kökenli yavaş ilerleyen bir kanser türüdür. Hastalık esas olarak yaşlı yetişkinleri etkiler ve genellikle tanı anında belirti vermez. Anormal B-lenfositlerin kontrolsüz üretimi sonucu kan, kemik iliği ve lenfoid dokularda birikir. Bu durum bağışıklık sisteminin zayıflamasına yol açar.

Dolayısıyla hastalar enfeksiyon gibi çeşitli komplikasyonlar yaşayabilir. Nadiren hastalık daha agresif bir forma dönüşebilir. Ortanca tanı yaşı yetmiştir; bu KLL’nin özellikle ileri yaşlarda ortaya çıktığını gösterir. Her ne kadar yavaş ilerlese de KLL ciddi sağlık sorunlarına neden olabilir.

Doç. Dr.  Mahmut Bakır Koyuncu

Mersin doğumlu, YKAL mezunu. 2011 yılında Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesinden mezun olmuştur. İç Hastalıkları anadal ve Hematoloji yandal eğitimlerini Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesinde tamamlamıştır. 2008 yılında MD Anderson Cancer Center’da moleküler biyoloji ve genetik alanında çalışmış, 2020 yılında New York Presbyterian Hospital’da kemik iliği nakli ve hücresel tedaviler ünitesinde çalışma imkanı bulmuştur. Türkiye’ye döndükten sonra sırasıyla Mersin Şehir Hastanesi ve Adana Şehir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde çalışmıştır. 2022’de Hematoloji alanında Doçent Doktor unvanı almıştır. Temmuz 2023’ten beri Mersin Medical Park Hastanesinde çalışmaktadır.

Kronik Lenfositik Lösemi Nedir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) olgun fakat işlevsiz B lenfositlerinin aşırı üretimiyle karakterize edilen yavaş seyreden bir hastalıktır. Bu lenfositler kan ve lenf bezleri başta olmak üzere vücudun çeşitli bölgelerinde birikir. İlgili hücrelerin birikimi sonucunda bağışıklık sistemi üzerinde olumsuz etkiler gözlemlenir. Hastalık genellikle ileri yaşlarda teşhis edilir ve başlangıçta belirti göstermeyebilir. Ancak zamanla enfeksiyonlara karşı direnç azalabilir.

Dolayısıyla hastalar sıklıkla çeşitli enfeksiyon hastalıklarıyla karşı karşıya kalabilir. KLL ile eş zamanlı olarak tanımlanan Küçük Lenfositik Lenfoma (SLL) lenf bezlerinde anormal hücre birikimiyle kendini gösterir. Her iki durum da patolojik ve immüno fenotipik olarak benzer özellikler taşır. Bu nedenle tedavi ve takip stratejileri önem arz eder. Hastalığın yavaş ilerlemesi tedaviye zamanında başlanması için fırsat sunar.

Kronik Lenfositik Lösemi Nedenleri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi’nin (KLL) kesin nedenleri tam olarak bilinmemektedir. Genetik faktörlerin hastalığın oluşumunda önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca çevresel faktörler de KLL riskini etkileyebilir. Mesleki maruziyetler özellikle kimyasal maddelere ve radyasyona duyarlılık riski artırabilir. Kauçuk üretimi yapan endüstrilerde çalışanlar ve ağır solventler ile benzen gibi maddelere maruz kalan işçilerde hastalık riski yüksektir.

Ayrıca tütün kullanımı da KLL riskini belirgin şekilde artırır. Sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksek oranda KLL görülmektedir. Bazı raporlar herbisitlere maruz kalmanın özellikle askeri hizmet sırasında kullanılan kimyasalların KLL gelişim riskini artırdığını belirtmektedir. İyonize olmayan radyasyona maruz kalan uranyum madencilerinde de hastalığın insidansında artış saptanmıştır.

Kronik Lenfositik Lösemi Ne Kadar Yaygındır?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) dünya genelinde belirgin bir dağılım gösterir. Hastalık özellikle Amerika Birleşik Devletleri’nde yaygındır ve tüm lösemi vakalarının yaklaşık %25 ila %30’unu oluşturur. Amerikan Kanser Derneği’nin verilerine göre ABD’de her yıl 21.040 yeni vaka ve 4.060 ölüm gerçekleşmektedir. KLL Batı toplumlarında daha sık görülür ve bu bölgelerdeki insidans oranları benzerlik gösterir.

Hastalık Asya ülkelerinde özellikle Çin ve Japonya’da daha az rastlanan bir durumdur. KLL İspanyol olmayan beyazlarda en yaygın görülen form iken Asyalılar arasında en nadir bulunanıdır. KLL’nin genetik kökenli olabileceği ve ailelerde görülebileceği bilinmektedir. Hastalığın ailesel formu ikinci nesil akrabalarda genellikle ebeveynlerden 20 yıl daha erken teşhis edilmektedir. Hastalığın çeşitli demografik özellikleri şu şekilde sıralanabilir:

Yaş: Ortalama tanı yaşı 70’tir.

Cinsiyet: Erkeklerde kadınlara göre daha yüksek oranda görülür.

Etnik Dağılım:

• Kafkas nüfusunda daha yaygındır.
• Asya Pasifik Adalılar ve Afrikalı Amerikalılarda daha az rastlanır.
• Doğu Avrupa kökenli Yahudiler arasında sıkça bulunur.

Son olarak KLL hastalarının birinci derece akrabaları KLL geliştirme riski açısından iki kat daha fazladır. Ayrıca bu akrabaların %17’sinde KLL’nin öncüsü olan monoklonal B hücreli lenfositoz tespit edilmiştir. Ancak MBL taşıyanların sadece küçük bir yüzdesi zamanla KLL’ye dönüşür.

Kronik Lenfositik Lösemi Sırasında Neler Olur?

Kronik Lenfositik Lösemi sırasında vücutta meydana gelen değişimler pek çok fiziksel ve biyolojik süreci kapsar. Kötü huylu B lenfositlerin anormal çoğalması ile başlayan bu süreç vücuttaki birçok sistemi etkiler. Hastalık iki ana aşamadan oluşur; MBL hücrelerinin gelişimi ve bu hücrelerin KLL’ye ilerlemesi.

Antijenik stimülasyon ve genetik faktörler MBL hücrelerinin ortaya çıkışında kritik rol oynar. MBL hücrelerinin KLL’ye dönüşümü ise ek genetik bozukluklar ve kemik iliği mikroçevresindeki değişimlerle tetiklenir. Bu süreçte B-hücre antijen reseptörü antijen bağımsız hücre otonom sinyalini indükler. CD5+ B hücrelerinin sürekli aktivasyonu daha olgun B hücrelerinde genetik anormalliklerin birikmesine yol açar. Bu birikim neoplastik B-hücrelerinin lenf düğümlerinde klonal bölünmesine neden olur.

Kronik Lenfositik Lösemi sırasında gözlenen fiziksel muayene bulguları arasında:

• Lenfadenopati
• Lenf düğümlerinde büyüme
• Servikal, supraklavikular ve aksiller bölgelerde sıklıkla rastlanan lenf düğümü büyümeleri yer alır.

Bu artış periferik kana B-hücre lenfositlerinin dökülmesine ve tam kan sayımında lenfositozun tespit edilmesine sebep olur. Neoplastik B hücreleri apoptozdan kaçarak lenf düğümleri içinde bölünmeye devam eder. Sonrasında dalak ve kemik iliğine yayılarak sırasıyla splenomegali ve kemik iliğinde hipersellülariteye neden olur. Bunlar:

• RBC ve trombositlerin sekestrasyonunun artması
• Anemi ve trombositopeniye yol açması şeklinde kendini gösterir.

Hastalar ayrıca otoimmün hemolitik anemi ve otoimmün trombositopeni riski altındadır. Neoplastik B hücreleri vücuda yayılarak ateş, gece terlemeleri, istemsiz kilo kaybı, yorgunluk ve erken doygunluk gibi sistemik semptomlara neden olur. Bu durum vücudun antikor üretme yeteneğini azaltır ve enfeksiyon riskini artırır.

Cilt Kronik Lenfositik Lösemi hastalarında en sık etkilenen lenfoid olmayan dokudur. Lösemi kutisi genellikle yüzde papüller, maküller, plaklar, ülserler, kabarcıklar veya nodüller şeklinde belirir ve cilt biyopsisi tanıda önemli bir yer tutar. İkincil cilt lezyonları ise kanama, vaskülit ve enfeksiyon ile ilişkilidir. Hastalarda böcek ısırıklarına karşı aşırı tepkiler de sıklıkla gözlemlenir.

Kronik Lenfositik Löseminin Mikroskobik İncelenmesi

Kronik Lenfositik Löseminin mikroskobik incelemesi hastalığın tanısında ve yönetiminde kritik bir role sahiptir. İlk adım olarak periferik kan yaymasında lenfositler detaylı bir şekilde incelenir. Gözlemlenen lenfositler küçük ve olgun hücrelerdir. Bu hücreler yoğun kromatin ve dar bir bazofilik sitoplazma ile karakterizedir. Nükleoller genellikle ayırt edilemez. Ayrıca yaymada sıklıkla rastlanan smudge hücreleri KLL için oldukça belirgin bir bulgudur. Bu hücreler, incelenme sürecinde kolayca bozulabilir.

Periferik kan akımı sitometrisi ile yapılan immünofenotipik analiz KLL tanısını destekler. Analiz sırasında, CD5, CD19, CD20, CD23 gibi belirli antijenlerin yanı sıra hafif zincir immünoglobulinler de değerlendirilir. Bu antikor paneli lenfositlerin monoklonal veya biklonal olduğunu ayırt etmede yardımcı olur. Genellikle tek tip hafif zincir görülür fakat bazı vakalarda her iki hafif zincir de tespit edilebilir.

loresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemi kromozomal anormallikleri belirlemek için kullanılır. Bu test özellikle 17p delesyonu, 11q delesyonu, 13q delesyonu ve trisomi 12 gibi spesifik genetik değişiklikleri tespit eder. Bu genetik bulgular, hastalığın prognozu ve tedavi seçenekleri üzerinde doğrudan etkiye sahiptir. Özellikle 17p delesyonu ciddi bir prognostik gösterge olarak kabul edilir. Bu delesyon TP53 genindeki bozulmaları içerir ve daha agresif hastalık seyrine yol açabilir.

Kronik Lenfositik Lösemi Belirtileri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) belirtileri hastalığın ilerleyişine ve bireysel farklılıklara göre değişkenlik gösterir. Hastalık başlangıçta genellikle belirtisizdir ve çoğunlukla rutin kan testleri sırasında tespit edilir. Ancak ilerleyen evrelerde çeşitli semptomlar ortaya çıkar.

• Anormal lenfositoz rutin bir tam kan sayımı sırasında belirlenebilir. Bu KLL’nin ilk tanı işaretidir.
• Yaklaşık %5 ila %10 hasta belirli B semptomları gösterir:
  • İki haftadan uzun süren 100.5°F üzeri ateş
  • Altı ay içinde vücut ağırlığının %10’dan fazla kaybı
  • Enfeksiyon olmaksızın aşırı gece terlemeleri
  • Sürekli yorgunluk ve erken doygunluk hissi

Fizik muayenede belirgin bulgular genellikle lenf nodlarında ve bazı organlarda görülür.

• KLL hastalarının %50 ile %90’ı arasında lenfadenopati mevcuttur. En sık tutulan bölgeler şunlardır:
  • Servikal
  • Supraklaviküler
  • Aksiller
• Lenf nodları genellikle sert, ağrısız ve serbest hareketli olarak palpasyonla hissedilir.

Dalak büyümesi yani splenomegali hastaların %25 ile %55’inde gözlenir ve genellikle palpasyonla ağrısız bir şekilde tespit edilir. Hepatomegali ise %15 ila %25 oranında rapor edilmiş karaciğer genişlemesi sağ kostal kenarın 2-6 cm altından hissedilir. Cilt muayenesi de önemlidir çünkü KLL hastaları deri kanseri riski altındadır ve cilt üzerinde lösemi kutisi olarak bilinen lezyonlar görülebilir. Bu lezyonlar yüzde daha yaygındır ve çeşitli formlar alabilir:

• Papüller
• Maküller
• Plaklar
• Ülserler
• Kabarcıklar
• Nodüller

Ayrıca dalak ve kemik iliğinin neoplastik B hücreleri ile infiltrasyonu kırmızı kan hücreleri ve trombositlerin sekestrasyonunu artırır. Bu durum anemi ve trombositopeniye yol açar; anemili hastalar yorgunluk ve nefes darlığı yaşar trombositopenili hastalar ise kolay kanama ve çürüklerle karşılaşabilir. Fonksiyonel B hücre eksikliği nedeniyle vücut enfeksiyonlara karşı yeterli antikor üretemez bu da hipogamaglobulinemi ile sonuçlanır ve enfeksiyon riskini artırır.

Nasıl Teşhis Edilir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) tanısı koymak birden fazla laboratuvar testi ve tanısal prosedür gerektirir. İlk adım genellikle periferik kan yayma testidir. Bu test sırasında doktorlar 5000/mcL üzerinde mutlak lenfosit sayısını ve smudge hücrelerinin varlığını arar. Bu bulgular KLL şüphesini güçlendirir.

Periferik kan yaymasının yanı sıra akım sitometri kullanılarak lenfositlerin klonalitesi ve immünfenotipi incelenir. Akım sitometri testi periferik kanda ve kemik iliği aspiratında yapılabilir. Bu test lenfositler üzerinde çeşitli antijenlerin varlığını ve düzeylerini değerlendirir. KLL ve Küçük Lenfositik Lenfoma (SLL) arasında ayrım yapmak için önemlidir.

• KLL için tipik immünfenotipik belirteçler:
  • CD5
  • CD19
  • CD23
• SLL içinse genellikle aynı belirteçlerin yanı sıra lenf nodu biyopsisi sonucu lenfadenopatinin detaylı analizi gerekir.

Tanısal süreç hastanın serumundaki immünoglobulin seviyelerinin ölçümünü de içerir. Düşük düzeydeki immünoglobulinler hastalığın bağışıklık sistemine olan etkisini gösterir. Serumda serbest hafif zincirlerin ölçümü lenfositlerin monoklonalitesini doğrulamada yardımcı olur. Bu testler hastanın bağışıklık durumunun yanı sıra hastalığın şiddetini ve tedaviye yanıtını değerlendirmede kritik öneme sahiptir.

KLL’nin genetik özelliklerini belirlemek için FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) testi kullanılır. Bu test kromozomal anormallikleri saptayarak hastalığın prognozunu belirlemede ve uygun tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde önemli bir rol oynar.

Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu genellikle tanısal bir çalışma olarak yapılır. Bu işlemler kemik iliğinde lenfosit infiltrasyonunun derecesini ve paternini gösterir. Biyopsi örnekleri aşağıdaki infiltrasyon paternlerini içerebilir:

• Nodüler
• Interstisyel
• Diffüz

Bir biyopsi örneğinde lenfositlerin %30’dan fazlasının bulunması KLL tanısını doğrular. Tedavi sonrası bu oranın %30’un altına düşmesi tam yanıtı gösterir.

Eksizyonel lenf nodu histolojisi nodal mimarinin bozulmasını ve lenfoid hücrelerin karakteristik dağılımını ortaya koyar. Bu hücreler arasında pro-lenfositler ve “psödo-folliküller” olarak bilinen proliferasyon merkezleri bulunur.

Son olarak bir bilgisayarlı tomografi (BT) taraması lenfadenopati ve iç organların özellikle dalak ve karaciğerin durumunu değerlendirmek için yapılır. Bu görüntüleme hastalığın vücuttaki yayılımını ve etkilenen bölgeleri görsel olarak belirlemeye yardımcı olur.

KLL’nin komplikasyonları çeşitli laboratuvar testleri ile teşhis edilir:

• Pozitif direkt antiglobulin (Coombs) testi
• Artmış retikülosit sayısı
• Yükselmiş serum laktat dehidrogenaz (LDH)
• Azalmış haptoglobin
• Yükselmiş serum indirekt bilirubin

Nasıl Tedavi Edilir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) tedavisine başlama kararı hastalığın özelliklerine ve hastanın genel sağlık durumuna bağlıdır. Hastalık heterojen bir yapıda olduğundan her KLL hastası için tedavi gerekli olmayabilir. Bazı durumlarda hastalar tedavi olmaksızın normal popülasyonla benzer yaşam sürelerine sahip olabilirler. Ancak aktif hastalık belirtileri gösteren hastalar için tedavi şarttır.

Tedaviye başlama endikasyonları şu durumlar altında değerlendirilir:

• İki hafta boyunca 38.0 derece C üzerinde ateş
• Bir aydan uzun süredir gece terlemeleri
• Son altı ay içinde %10’dan fazla istemsiz kilo kaybı
• Aşırı yorgunluk ve erken doygunluk hissi

Diğer önemli kriterler ise şunlardır:

• İki ay içinde lenfosit sayısında %50 artış
• Lenfositlerin ikiye katlanma süresinin altı aydan kısa olması
• Masif veya progresif semptomatik splenomegali
• Progresif semptomatik lenfadenopati

“Aktif Hastalığı” Olmayan Hastalar Nasıl Tedavi Edilir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında aktif hastalık belirtileri göstermeyenler için yaklaşım farklılık gösterir. Özellikle erken evre asemptomatik KLL hastaları ve lokalize KLL (SLL) olguları dikkate alınır. Bu hastalar belirgin semptomlar göstermedikleri için genellikle sıkı bir gözlem altında tutulurlar.

Erken evre asemptomatik KLL hastaları için standart yaklaşım aktif tedavi uygulamamak ve durumu izlemektir. Bu süreçte hastaların klinik durumları ve kan değerleri düzenli olarak kontrol edilir. Üç ayda bir yapılan bu kontrollerle hastanın durumu yakından takip edilir. Yıl sonunda hastanın durumuna göre agresif tedaviye başlanıp başlanmayacağına veya gözlemlemeye devam edilip edilmeyeceğine karar verilir. Bu strateji birçok çalışma tarafından desteklenmektedir ve erken evre hastalarda agresif tedaviden kaçınmayı sağlar.

Erken evre KLL için Uluslararası Prognostik Skor (IPS-E) hastaları tedavi gereksinimi açısından sınıflandırır:

• Düşük risk (risk faktörü yok) – 1 yılda %1’den az tedavi edilen; 5 yılda %8 tedavi edilen
• Orta risk (bir risk faktörü) – 1 yılda %3 tedavi edilen; 5 yılda %28 tedavi edilen
• Yüksek risk (iki veya üç risk faktörü) – 1 yılda %14 tedavi edilen; 5 yılda %61 tedavi edilen

Lokalize KLL (SLL) hastaları için ise başlıca tedavi yaklaşımı gözlemdir. Bu hastalar genellikle tek bir lenf nodu bölgesinde hastalık gösterirler. Aktif hastalık belirtisi olmadıkça radyasyon tedavisi uygulanmaz. Lokalize durumun tedavisi için radyoterapi hastalığın daha geniş bir alana yayılıp yayılmadığını belirlemek amacıyla yapılan değerlendirmelerden sonra düşünülebilir. Lokalize SLL ile ilgili tedavi verileri genellikle küçük ölçekli retrospektif çalışmalardan elde edilir.

“Aktif Hastalığı” Olan Hastalar Nasıl Tedavi Edilir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastaları sistemik tedavi ile yönetilir ve bu tedavinin temel amacı semptomların kontrol altına alınması hastalığın remisyona girmesi ve hastaların yaşam sürelerinin uzatılmasıdır. Aktif hastalığı olan hastalar için tedavi seçimi çeşitli faktörlere dayanır. Bu faktörler arasında hastanın yaşı genel sağlık durumu ve hastalığın genetik özellikleri bulunur. Öncelikle hastalığın genetik risk sınıflandırmasına göre tedavi stratejileri belirlenir.

Genetik risk sınıflandırması şu şekildedir:

• Çok yüksek riskli hastalık: 17p delesyonu ve/veya TP53 mutasyonları
• Yüksek riskli hastalık: IGHV mutasyona uğramamış
• Standart riskli hastalık: IGHV mutasyona uğramış

Uygunluk değerlendirmesi hastanın karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını da içeren genel sağlık durumu üzerinden yapılır. Eşlik eden hastalıkların varlığı tedavi seçimlerini önemli ölçüde etkiler. Hastaların genetik ve sağlık profili doğrultusunda çeşitli tedavi seçenekleri sunulur ve her bir tedavi yönteminin toksisitesi ve hastanın durumu dikkate alınarak en uygun tedavi yöntemi seçilir.

Çok yüksek riskli hastalık durumunda genellikle ilaç toleransı iyi olduğunda ve yüksek yanıt oranları elde edildiğinde tercih edilen tedaviler şunlardır:

• İlerleyene kadar tek ajan ibrutinib
• Genç hastalarda ilerleyene kadar ibrutinib artı rituksimab
• Tüm yaş gruplarında sabit süreli venetoklaks artı obinutuzumab
• Tüm yaş gruplarında ilerleyene kadar tek ajan venetoklaks
• Tüm yaş gruplarında ilerleyene kadar tek ajan akalabrutinib

Yüksek riskli hastalık için tercih edilen tedaviler kemoterapi ve immünoterapiye yanıt verme potansiyeli göz önünde bulundurularak belirlenir. İlerlemesiz sağkalım ve genel sağkalım sürelerini uzatmak için hedefe yönelik tedaviler önerilir:

• Tüm yaş gruplarında ilerleyene kadar tek ajan ibrutinib
• Genç hastalarda ilerleyene kadar ibrutinib artı rituksimab
• Tüm yaş gruplarında sabit süreli venetoklaks artı obinutuzumab
• Tüm yaş gruplarında ilerleyene kadar akalabrutinib

Standart riskli hastalık durumunda tedavi seçenekleri hastanın fitness durumuna göre değişiklik gösterir. Fit hastalar için önerilen tedaviler şunlardır:

• Altı kür boyunca fludarabin, siklofosfamid, rituksimab
• Altı kür boyunca bendamustin artı rituksimab
• Tüm yaş gruplarında tek ajan olarak ibrutinib veya rituksimab ya da obinutuzumab ile kombinasyonu
• Tüm yaş gruplarında sabit süreli venetoklaks artı obinutuzumab
• Tüm yaş gruplarında tek ajan olarak akalabrutinib

Fit olmayan hastalar için tedavi yöntemleri hastaların genel durumu ve komorbiditeleri göz önünde bulundurularak belirlenir. Bu hastalar için daha az yoğun tedavi rejimleri tercih edilir:

• Tek ajan ibrutinib
• Sabit süreli venetoklaks artı obinutuzumab
• Tek ajan akalabrutinib
• Bendamustin artı rituksimab kombinasyonu
• Yaşlı hastalar için klorambusil artı obinutuzumab

Başlangıç Tedavi Seçenekleri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi için başlangıç tedavi seçenekleri çeşitlilik gösterir ve hasta durumuna göre belirlenir. KLL tedavisinde kullanılan hedefli ajanlar özellikle daha yaşlı hastalar için önemli bir tedavi seçeneğidir. İbrutinib, Bruton Tirozin Kinaz (BTK) inhibitörlerinin en bilinenidir ve tek başına kullanıldığında yaşlı hastalarda genel sağkalımı ve progresyonsuz sağkalımı iyileştirmektedir. Akalabrutinib de benzer şekilde PFS üzerinde olumlu etkiler sunar.

Venetoklaks ve obinutuzumab kombinasyonu ise özellikle ibrutinib kullanımı uygun olmayan hastalar için tercih edilen bir diğer seçenektir. Çoklu komorbiditeleri olan veya belirli antikoagülan ilaçlar kullanan hastalarda güvenle tercih edilebilir. Bu kombinasyon PFS ve OS oranlarını iyileştirdiği gözlemlenmiştir.

Hedefli ajanlar:

• İbrutinib: Yaşlı hastalarda klorambusil veya bendamustin ve rituksimab kombinasyonlarına kıyasla daha iyi sonuçlar sunar.
• Akalabrutinib: Diğer BTK inhibitörleri gibi PFS üzerinde olumlu etkilere sahiptir.
• Venetoklaks ve obinutuzumab: Özellikle ibrutinib kontrendikasyonlarında tercih edilir ve yüksek PFS ve OS sağlar.

Kemoterapi seçenekleri özellikle genç ve tedaviye uyumlu hastalar için önemli bir yer tutar. Fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab (FCR) kombinasyonu, 17p delesyonu veya TP53 mutasyonu bulunmayan IGHV mutasyona uğramış hastalar için başlangıç tedavisi olarak önerilir. Ancak IGHV mutasyona uğramamış hastalarda ibrutinib ile hedefli tedavi FCR’a tercih edilmektedir.

Kemoterapi:

• Fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab (FCR): Genç hastalarda etkili başlangıç tedavisi seçeneği.
• Bendamustin ve rituksimab (BR): 65 yaş üstü hastalarda IGHV mutasyona uğramış durumlarda tercih edilir.
• Klorambusil bazlı tedaviler genellikle başlangıç tedavisi olarak kullanılmaz ancak klorambusil ve obinutuzumab kombinasyonu IGHV mutasyona uğramış yaşlı hastalarda kullanılabilecek bir seçenektir.

KLL Komplikasyonlarının Yönetimi ve Tedavisi Nasıldır?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) ile mücadele eden hastalar hipogammaglobulinemi ve agammaglobulinemi ile karakterize durumları nedeniyle sıkça enfeksiyonlara maruz kalırlar. Bu bağışıklık sistemi zafiyeti özellikle bakteriyel ve viral patojenlere karşı savunmasızlığı artırır. Hastalık sırasında görülen sık enfeksiyonlar uygun antimikrobiyal tedavilerle yönetilir.

Refrakter enfeksiyonlar veya altı ay içinde iki veya daha fazla ciddi enfeksiyon yaşayan hastalar için aylık IVIG infüzyonları önerilir. Öte yandan KLL hastaları bazen RBC ve trombositlere karşı otoantikorlar üretir; bu da immün aracılı hemolitik anemi ve trombositopeniye yol açar. Bu durumlar acil RBC ve trombosit transfüzyonları ile ele alınır. İlerleyen vakalarda prednizon ile tedavi gerekli olabilir.

Tekrarlayan/Refrakter KLL

Tekrarlayan veya refrakter Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında doğru teşhis ve tedavi yönetimi kritik önem taşır. İlk olarak nükseden KLL’nin histolojik olarak doğrulanması gerekir. Bu süreç tedavi stratejilerinin belirlenmesinde temel bir adımdır. Richter’s transformasyonu gibi daha agresif durumların dışlanması ise tedavi seçeneklerini daraltabilir. Tedaviye verilen yanıt ve ilk tedavinin süresi sonraki adımları şekillendirir. İbrutinib tekrarlayan veya refrakter durumlarda birinci basamak tedavi olarak öne çıkar; progresyonsuz sağkalımı ve tedaviye yanıtı iyileştirir.

İdelalisib ve Alemtuzumab gibi diğer ilaçlar da bu durumdaki hastalarda etkili alternatifler arasındadır. Özellikle Venetoclax 17p delesyonu olan hastalarda tercih edilen bir tedavidir. Bu ilaç hızlı apoptozu tetikleyerek tümör hücrelerinin ölümünü hızlandırır ve bazen tümör lizis sendromuna yol açabilir. Anti-CD19 CAR T-hücre tedavisi ve Anti-CD20 monoklonal antikorlar da belirli vakalarda semptomları hafifletmek için kullanılır.

Ancak Allojenik Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu sadece uygun hastalarda ve nadiren uygulanan bir yöntemdir. 17p delesyonu gibi agresif hastalık özellikleri taşıyan genç hastalar kemik iliği nakli için iyi adaylardır. Daha yaşlı veya uygun donörü olmayan hastalara ise ibrutinib gibi tedaviler önerilir. Lenfadenopati, karaciğer ve dalak gibi kemoterapiye dirençli bölgelere yönelik palyatif radyasyon tedavisi de semptomları geçici olarak hafifletebilir.

Dikkate Alınması Gereken Diğer Durumlar Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında dikkate alınması gereken birçok diğer durum bulunmaktadır. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) ve Akut Promyelositik Lösemi özellikle hızlı ilerleyen ve tedavi gerektiren lösemi türlerindendir. Diffüz büyük B hücreli lenfoma ve Foliküler lenfoma gibi durumlar da lenfoid hücrelerin anormal büyümesi ile karakterizedir. Tüylü hücreli lösemi ve Lenfoblastik lenfoma nadir görülen diğer lenfoid kanser türleridir.

Mantle hücreli lösemi ve Hodgkin dışı lenfoma özellikle ileri evrelerde agresif tedaviler gerektirebilir. Monoklonal B hücreli lenfositoz (MBL) ve Prolenfositik lenfoma (PLL) daha az yaygın olmakla birlikte önemli sağlık sorunlarına yol açabilir. Lenfoplazmasitik lenfoma ve Histolojik dönüşüm KLL’nin agresif formlarına dönüşebilir ve Richter dönüşümü gibi daha ciddi sağlık problemlerine sebep olabilir.

Kronik Lenfositik Löseminin Evreleri Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi’nin tanı ve takibinde iki ana evreleme sistemi kullanılır. Amerika Birleşik Devletleri’nde yaygın olan modifiye Rai-Sawitsky sistemidir. Bu sistemde hastalığın seyri lenfositozun derecesine ve organ tutulumuna göre değerlendirilir. Aşağıda Rai sınıflamasına göre evreler belirtilmiştir:

• Evre 0: Yüksek seviyede lenfositoz ve yüzde otuzdan fazla kemik iliği lenfosit içeriği.
• Evre I: Yukarıdaki özelliklere ek olarak lenf düğümlerinde büyüme görülür.
• Evre II: Lenf düğümü büyümesine ek olarak karaciğer veya dalak büyümesi mevcuttur.
• Evre III: Yukarıdaki belirtilere ek olarak kemik iliği infiltrasyonu sonucunda anemi gelişir.
• Evre IV: Kemik iliği infiltrasyonu ile birlikte ciddi trombositopeni ortaya çıkar.

Avrupa’da ise Binet sınıflandırması tercih edilir. Bu sistemde hemoglobin ve trombosit değerleri ile tutulan bölge sayısına göre hastalık evreleri aşağıdaki gibi sıralanır:

Evre A:

• Yüksek lenfositoz ve yüzde otuzdan fazla kemik iliği lenfosit içeriği.
• Hemoglobin ve trombosit seviyeleri normal sınırlarda.
• İki veya daha az bölge tutulumu.

Evre B:

• A evresindeki özelliklere sahip fakat üç ile beş arası bölge tutulumu.

Evre C:

• A veya B evrelerindeki özelliklere ek olarak düşük hemoglobin veya trombosit seviyesi.

Kronik Lenfositik Löseminin Görünümü Nasıldır?

Kronik Lenfositer Lösemi (KLL) hastalarının yaşam süresi geniş bir yelpazede değişiklik gösterir. Ortalama olarak on yıl sürebilirken bazı durumlarda iki yıldan yirmi yıla kadar uzanabilir. Hastalığın seyri Rai evre 0-II arası tanı alanlarda genellikle daha hafif olup tedavi gerektirmeden beş ila yirmi yıl arasında hayatta kalma mümkündür.

Lenfosit sayısının iki katına çıkması süresi yani lenfosit ikiye katlanma zamanı KLL’nin gidişatını öngörmede kritik bir rol oynar. Eğer bu süreç on iki aydan kısa ise hastalığın daha hızlı ilerlediği kabul edilir. Ayrıca bazı genetik ve moleküler belirteçler hastalığın ilerleyişini etkiler. Örneğin mutasyona uğramış Ig ağır zincir değişken bölgesi düşük ZAP-70 ekspresyonu ve düşük CD38 seviyeleri gibi uygun prognostik faktörler daha iyi sonuçlarla ilişkilendirilir.

Diğer yandan 17p ve 11q delesyonları gibi yüksek riskli anormallikler kötü sonuçlara işaret eder. Çoklu organların etkilenmesi kan değerlerinde düşüş gibi ek bulgular da prognostik değer taşır. KLL için Uluslararası Prognostik İndeks (KLL-IPI) hastalığın seyrini tahmin etmede sıklıkla başvurulan bir araçtır.

Kronik Lenfositik Löseminin Komplikasyonları Nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastaları çeşitli komplikasyonlarla karşı karşıya kalabilir. En yaygın olanı solunum yolları enfeksiyonlarına karşı artmış hassasiyettir. Hastalık ilerledikçe diffüz büyük B hücreli lenfoma gibi daha agresif kanser türlerine dönüşme riski artar. Bu dönüşüm Richter sendromu olarak bilinir ve KLL’nin ciddi bir komplikasyonudur. Ayrıca, deri, akciğer ve gastrointestinal sistem kanserleri gibi diğer kanser türlerine yakalanma olasılığı da yükselir. Nadiren hastanın bağışıklık sistemi kendi kırmızı kan hücrelerine veya trombositlerine saldırabilir bu durum tedaviyi daha da karmaşık hale getirir.

Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Olanların Yorumları

Doç. Dr. Mahmut Bakır Koyuncu'nun hasta yorumları için Google Maps'e göz atabilirsiniz.

Sıkça Sorulan Sorular

Kronik lenfositik lösemi hangi yaş grubunda daha sık görülür?

Kronik Lenfositik Lösemi (CLL) en çok yaşlı yetişkinleri etkiler ve tanı konulan hastaların yaş ortalaması yaklaşık 70’tir. Yeni CLL vakalarının yaklaşık %70’i 65 yaş ve üzerindeki bireylerde görülür ve 40 yaş altındaki kişilerde nadirdir. Birleşik Krallık’ta yeniCLL vakalarının yaklaşık %41’i 75 yaş ve üzerindekilerde teşhis edilmektedir. CLL’nin görülme sıklığı yaşla birlikte artar ve özellikle ileri yaş grubunda zirve yapar.

CLL hastalarında görülen en yaygın komplikasyonlar nelerdir?

Kronik Lenfositik Lösemi (CLL) hastalarında bağışıklık sistemi bozukluklarına bağlı olarak enfeksiyonlar ve otoimmün hastalıklar sıkça görülür. Hastaların %50’sinde hastalık sürecinde enfeksiyonlar gelişebilir. Otoimmün komplikasyonlar arasında özellikle otoimmün hemolitik anemi (AHA) öne çıkar ve bu durum hastaların %5-10’unda görülür. Diğer otoimmün durumlar arasında immün trombositopeni ve saf kırmızı hücre aplazisi yer alır, ancak bunlar daha nadirdir. Ayrıca CLL hastalarında sekonder malignite riski artmıştır ve hastaların %20’sinde cilt kanseri veya akciğer kanseri gibi başka kanserler ortaya çıkabilir. Bu komplikasyonlar CLL hastalarının morbidite ve mortalitesini önemli ölçüde etkiler.

Hedefe yönelik tedaviler CLL yönetiminde nasıl bir rol oynar?

Hedefe yönelik tedaviler, Kronik Lenfositik Lösemi (CLL) yönetiminde önemli bir rol oynar ve geleneksel kemoterapiye kıyasla hasta sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirir. Örneğin venetoklaks (bir BCL-2 inhibitörü) ile obinutuzumab kombinasyonu, hastalarda yüksek oranda minimal rezidüel hastalığın (uMRD) saptanamaz hale gelmesini sağlamıştır. Benzer şekilde, ibrutinib ve akalabrutinib gibi Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleri, farklı risk gruplarında progresyonsuz sağkalımı (PFS) önemli ölçüde artırmıştır. Ancak bu ilerlemeler direnç mekanizmaları (BTK veya BCL-2 genlerinde mutasyonlar gibi) nedeniyle hastalığın nüksetmesi gibi zorlukları da beraberinde getirir. Ayrıca hedefe yönelik tedavilerin artan kullanımı, PI3K inhibitörü bazlı rejimler alan hastalarda %30,89 oranında ciddi enfeksiyon görülmesi gibi yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Tüm bu zorluklara rağmen, devam eden araştırmalar ve kombinasyon tedavi stratejileri, CLL’de hedefe yönelik tedavilerin etkinliğini artırarak daha derin remisyonlar ve genel sağkalım oranlarının iyileştirilmesini hedeflemektedir.

Kronik lenfositik lösemi ilerlemesini yavaşlatmak için neler yapılabilir?

Kronik Lenfositik Lösemi (CLL), yavaş ilerleyen bir kan kanseridir ve genellikle yaşlı yetişkinleri etkiler; ortalama tanı yaşı 70’tir. ABD’de tüm yeni kanser vakalarının yaklaşık %1’ini oluşturur ve 2024 yılında yaklaşık 20.700 yeni vaka ile 4.440 ölüm beklenmektedir. Erkeklerde kadınlara göre daha sık görülür ve özellikle beyaz erkekler arasında daha yaygındır. CLL’nin beş yıllık sağkalım oranı yaklaşık %88’dir ve bu oran zamanla tedavi ilerlemeleri sayesinde artmıştır. Hedefe yönelik tedaviler ve kombinasyon tedavileri bu iyileşmede önemli rol oynamaktadır. Ancak CLL hala tedavi edilemez bir hastalıktır ve yönetim genellikle hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaya ve semptomları kontrol altına almaya odaklanır.

CLL ile yaşam süresini uzatmak mümkün müdür?

Evet, Kronik Lenfositik Lösemi (CLL) hastalarının yaşam süresi uzatılabilir. Tedavideki ilerlemeler, hedefe yönelik tedaviler ve kombinasyon rejimleri sayesinde sağkalım oranları önemli ölçüde artmıştır. Örneğin Jaypirca, Gazyva ve Venclexta kombinasyonu ile yapılan bir klinik çalışma, daha önce tedavi edilmemiş CLL hastalarında yüksek oranda ölçülebilir artık hastalık tespit edilemeyen sonuçlar elde etmiştir. Ayrıca CLL için 5 yıllık göreceli sağkalım oranı zamanla artarak son yıllarda yaklaşık %87,2’ye ulaşmıştır.